临床前研究认为【16】,HER2过表达是肿瘤形成的早期事件,通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达HER1和HER2的乳腺癌,多对内分泌治疗耐药。因此,针对HER家族为靶点的药物是研发的热点。
(1)HER-2抑制剂
曲妥珠单抗(赫赛汀)是重组的人源化单克隆抗体,是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗的有效率为15%-30%,与化疗联合可以提高疗效。Herceptin的一项469例Her-2阳性复发转移乳腺癌患者的 Ⅲ期临床研究【17】证实,Herceptin联合紫杉醇组较单药紫杉醇治疗,有效率明显提高,并且能够延长生存期。基于该研究结果,美国于1998年、欧盟于2000年批准Herceptin联合紫杉醇用于治疗Her-2过表达晚期乳腺癌。在中国孙燕教授组织的国内临床研究,治疗31例HER2过表达晚期乳腺癌的临床研究【18】,有效率为25.8%,且证实其可提高肿瘤对化疗的敏感性。我们自己的研究也显示了相似的疗效【19】。赫赛汀于2002年在我国上市。赫赛汀在晚期乳腺癌领域取得疗效,在早期乳腺癌术后辅助治疗领域也取得很好疗效。有中国学者参加的国际多中心临床研究NASBP-31研究、NCCTG N9831、BCIRG006研究和HERA研究相继公布了初步研究结果,证实了赫赛汀在乳腺癌辅助治疗中的积极作用。四项研究总计入组13000名早期乳腺癌患者,全部为HER2 IHC检测3+或FISH检测阳性。研究证实赫赛汀能使早期乳癌患者在常规放化疗基础上,复发风险下降39%-52%,因此赫赛汀为HER2阳性的早期乳腺癌患者提供了一个重要的治疗手段,对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。美国和中国2006年NCCN治疗指南都将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌辅助治疗的推荐【20,21,22】。
(2)HER1抑制剂
以HER1为靶点的有小分子酪氨酸激酶抑制剂艾罗替尼(商品名Tarceva )和吉非替尼(商品名易瑞沙,Iressa),还有大分子的单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab,C-225)。吉非替尼治疗乳腺癌的临床前研究较多,但临床研究多数显示单药吉非替尼治疗复发转移乳腺癌疗效较差,Fountzilas G等【23】进行的吉非替尼与泰素、卡铂的联合治疗研究,取得了57.3%的有效率,但与既往泰素与卡铂联合治疗报道的结果相似,即联合吉非替尼后疗效未见增加。这些研究失败的原因可能是并没有找对吉非替尼有效的靶人群。在肺癌研究中显示吉非替尼与EGFR的基因突变、拷贝数相关,因此其治疗可能需要多项分子指标以预测疗效,指导个体化治疗。艾罗替尼在非小细胞肺癌和胰腺癌治疗中取得了较好疗效,但在乳腺癌治疗中还没有更多阳性结果的报告。单克隆抗体西妥昔单抗临床上证实对结肠癌和头颈部肿瘤有效,在乳腺癌治疗领域有其与化疗药物联合的研究正在进行中。
(3)HER受体多靶点的抑制剂
Lapatinib是HER1和HER2两个受体的小分子抑制剂。临床前研究显示,通过降低两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶域磷酸化,阻断信号传导,从而抑制HER1或HER2表达的乳腺癌细胞系生长,并诱导凋亡。Burris等进行了一项I期临床研究【24】,总计入组66例,其中30例为复发转移患者,有效患者4例(13%),而这4例患者全部是赫赛汀治疗失败的,10例经5个月中位随访病情维持稳定。一项单药Lapatinib治疗赫赛汀失败的晚期乳腺癌II期研究中,入组41例患者,有效率为10%,在16周时有25%的患者病情稳定【25】。2006年ASCO会议上报告了一项Lapatinib联合希罗达与单药希罗达比较的III期临床研究结果。该研究入组HER2阳性,既往曾接受过蒽环、紫杉和赫赛汀治疗的复发转移乳腺癌患者。联合组160例,单药组161例,两组患者的基线特征相似。联合组接受的治疗是Lapatinib 1250mg/天,希罗达 2000mg/m2,第1-14天。单药组希罗达剂量是2500mg/m2,第1-14天,3周一个周期。结果显示,联合组的中位疾病进展时间是36.9周,单药组是19.7周(危险比 0.51,P=0.00016)。联合组和单药组的无进展生存分别是36.9周和17.9周(危险比 0.48,P=0.000045)。两组的总有效率差异无显著意义(P=0.113)。但值得注意的是中枢神经系统的转移联合治疗组少于单药组(分别为4例和11例)。该项研究为难治性乳腺癌提供了有一新希望。
2006年ASCO会议报告Lapatinib在HER2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效更令人振奋。正在进行的研究,现入组39例,全部是在赫赛汀治疗过程中出现脑转移的,其中38例为放疗后进展。接受Lapatinib治疗(750mg 口服 2/日)。研究结果显示,2例患者PR,并维持治疗分别为158天和347天,证明Lapatinib可以穿透血脑屏障【26】。
在难治的炎性乳癌治疗中,Lapatinib也显示了良好疗效。EGF103009研究报告了初步结果【27】。34例炎性乳癌,17例进行了分子指标测定,11例HER2过表达(A组),6例HER1阳性而HER2阴性(B组),结果显示A组有效率为72%,B组无一例有效。
目前有关Lapatinib有一系列III期研究正在进行,包括Lapatinib联合泰素、联合希罗达、联合来曲唑、同时联合赫赛汀和泰素以及单药治疗脑转移等。相信随着更多临床研究结果的报告,在赫赛汀之后,将为HER2过表达乳腺癌患者治疗再次带来新的惊喜。
2、血管生成抑制剂
新生血管是肿瘤发生、增殖、侵袭的必要条件,血管内皮生长因子(VEGF)是影响新生血管形成的最重要因素。贝伐单抗(Avastin )是一种重组的人源化单克隆抗体,通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体,使内源的VEGF生物活性失效,从而抑制内皮细胞的有丝分裂,增加血管通透性,减少新生血管形成,最终达到抑制肿瘤生长的作用。2004年美国FDA批准用于转移性大肠癌的一线治疗。
E2100研究是一项比较贝伐单抗联合泰素与单药泰素,一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究【28】。研究中泰素治疗采用了每周治疗(90mg/m2 第1,8,15天),贝伐单抗 10mg/Kg,每2周1次,4周为1个周期。总计入组715例患者,联合治疗提高了有效率(28.2% VS 14.2% P< 0.0001),延长了无进展生存时间( 10.97月 VS 6.11月,P< 0.001)。目前,美国NCCN治疗指南已经将该治疗方案列入其中。
除贝伐单抗外,还有其他的抗血管形成的药物正在研究中,如SU11248是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,通过靶向作用于血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、KIT蛋白和FLT3蛋白,而发挥抗肿瘤和抗血管生成作用。其中,PDGFR、VEGFR和KIT蛋白在乳腺癌发生发展中起重要作用,SU11248做为抑制剂可以发挥治疗乳腺癌作用。一项II期研究结果看到17%的有效率,进一步的研究正在进行中。
3、其他分子靶点
在乳腺癌治疗领域,还有其他一些靶点的药物正在研究中。如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素-蛋白酶通路等。这些相关药物还在I、II期临床研究阶段。随着人类对肿瘤发生发展分子机制认识的逐渐深入,必将有更多针对不同分子靶点的药物问世。加上药物基因组学研究结果的丰富,将使肿瘤治疗最终达到“真正的个体化治疗”,即按照每个患者的遗传学状况用药,使患者受益最大,而面临最小的不良反应。
通过多学科协作,从整体、器官、细胞、分子水平,深入探讨乳腺癌生物学特点和临床预后及治疗效果的关系,指导医生制定带有预见性的个体化规范治疗方案,从而提高乳腺癌治疗的总体水平,改善患者的生活质量。
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