拉米夫定的10年国际临床应用回顾

　　从病例分析谈抗HBV治疗的最终目标——预防HCC

　　病例1 患者,亚裔男性,42岁。10年前发现HBsAg (+),HBeAg(+),肝功能正常,肝脏B超未发现异常,随访1年后,患者未坚持继续随访。1个月前,患者因“上腹痛”急诊入院,4个小时后出现休克,经开腹探查,诊为HCC,肿瘤包块破裂。

　　点评:慢性乙型肝炎患者应该保持长期随访,如果这例患者能保持定期随访并积极治疗,最终的结果也许是可以避免的。

　　病例2 患者,女,20岁,其母亲为慢性乙肝患者。患者随访提示HBeAg (-) , HBV DNA波动在(2~3.5)×105 copies/ml,肝功能正常。1年前,在肝功能仍正常的情况下,甲胎蛋白(AFP)水平明显升高,患者立刻先后接受B超和磁共振成像(MRI)检查,结果提示为HCC(2.8 cm×1.8 cm),再次复查AFP升高至14320 ng/ml,经脾静脉介入及酒精注射、射频消融治疗等,AFP水平下降。目前接受拉米夫定和阿德福韦联合治疗,病情稳定,未发现新的肿瘤和复发。

　　点评:慢性乙肝患者接受长期随访,及时发现病情进展变化并治疗,可控制疾病发展。

　　我们知道,HBV感染抗体后,只有一小部分患者可自然清除病毒,大部分都会发展为慢性HBV感染或慢性活动性肝炎,最后发展为肝硬化或HCC。

　　因此,在目前的临床工作中,慢性乙肝的治疗目标为抑制HBV DNA复制,延缓疾病进展,减少HCC的发生。

　　拉米夫定有效抑制病毒 延缓疾病进展 降低HCC发生

　　研究表明,拉米夫定能快速抑制HBV复制,随着治疗时间延长,HBeAg血清转换率增高,尤其在ALT大于正常上限(ULN)2倍的患者中,疗效更明显。

　　在过去10年中,有慢性乙肝基础疾病的失代偿期肝硬化、肝移植术后、免疫抑制状态的患者,接受拉米夫定治疗后,均有延缓病情、延长生存期的获益。

　　Jefferson医学院的一项应用拉米夫定治疗失代偿期肝硬化的研究显示,42%患者的Child-Pugh评分显著改善,病情保持稳定。从临床应用拉米夫定的经验来看,拉米夫定治疗可延缓甚至逆转肝脏的纤维化病变,从而减少HCC的发生。许多研究证实了这一结论。

　　《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明,经拉米夫定治疗,可以显著降低疾病进展的比例。随着治疗时间延长,拉米夫定治疗组与安慰剂组的差距越来越明显,36周时拉米夫定治疗组,9%患者发生疾病进展,而安慰剂组为21%(图1)。韩国的一项研究显示,在2~3年中,拉米夫定组仅有3.3%的患者进展为HCC,而在对照组中,11.2%的患者进展为HCC。

　　另一项香港研究提示,应用拉米夫定治疗无肝硬化的慢性乙肝患者,即使发生了YMDD变异,相对于对照组,肝硬化的发生率仍较低。

　　在抗病毒药物上市之前,单发小细胞HCC(<4 cm)患者即使接受局部治疗,因为没有抗病毒治疗,仍常出现复发或新发病灶。在抗病毒药物上市后,单发小细胞HCC(<4 cm)患者在接受局部治疗的同时,联合抗病毒治疗,极少有复发或新发病灶的情况。

　　美国肝病预防中心纳入从1991年确诊为小细胞HCC(≤4 cm)患者,选择其中肿瘤单发患者15例的随访资料进行分析。结果显示,6例拉米夫定上市之前(-1998年)的患者平均生存期为12个月。在1998年之后接受了抗病毒治疗的9例患者平均生存期为60个月。因此,对于HCC患者,应尽早给予抗病毒治疗,以有效提高生存率和生存质量。

　　慢性乙肝患者长期治疗的管理

　　根据个人研究经验,大多数慢性乙肝患者都需要接受抗病毒的长期治疗。一项临床研究共纳入195例拉米夫定初治的慢性乙肝患者,其治疗疗程为2~13年,均每3个月复查一次。在随后10年中,90例(46%)患者仍接受拉米夫定单药治疗,其余患者因产生耐药而加用其他药物。

　　在接受拉米夫定单药治疗患者中,52例 (58%) 接受了1个疗程的治疗,但这样的治疗常常是不够的。建议疗程尽可能长,在患者HBeAg转阴后3~4年的时间仍可继续治疗。对于停药后的患者,每3个月的定期随访是必须的,出现疾病复发可使用原治疗方案,即继续用拉米夫定进行第二疗程,乃至第三疗程的治疗。

　　拉米夫定耐药对策

　　临床医生的一个顾虑是拉米夫定长期应用过程中的耐药问题。多年的临床实践证明,拉米夫定和阿德福韦联合应用,可有效控制病毒耐药。因此,在发生对拉米夫定耐药之后,换用或联合应用阿德福韦酯(贺维力),可以重新获得病毒学应答。

　　兰佩蒂蔻(Lampertico)在 AASLD 2008上发表的文章显示,拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗5年无病毒学突破和阿德福韦耐药(表1)。优化治疗方案可改善其长期疗效并减少耐药发生。

　　小结:

　　拉米夫定在中国上市的10年时间中,至少8~10年的连续治疗临床数据证实了其确实的疗效,总结其重要的几个特点为:① 有效抑制HBV复制,促使HBeAg阴转及血清转换;② 可延缓肝硬化疾病进展及减少HCC发生;③ 安全性与安慰剂相似;④ 比其他口服抗病毒药物便宜;⑤ 一旦发生耐药,换用阿德福韦或联合应用阿德福韦可有效控制病毒耐药。

　　拉米夫定优化治疗策略

　　在本次巡回演讲中,国内专家指出,拉米夫定由于良好的疗效、安全性及性价比,目前依然是治疗慢性乙肝的基础用药,通过拉米夫定的优化治疗,可以有效提高疗效,降低耐药发生。

　　对慢性乙肝患者进行抗病毒治疗之前,应评价其基线病毒载量、基线ALT水平、依从性、既往治疗史、经济情况等,根据患者个体情况,选择最合适的初始治疗方案。

　　佩列洛(Perrillo)等研究提示基线ALT水平与拉米夫定治疗1年后HBeAg血清转换呈正相关。边(Hen)等的研究显示,HBeAg阳性、基线ALT≥2×ULN、HBV DNA<9 log10 copies/ml的患者与HBeAg阴性、基线HBV DNA<7 log10 copies/ml的患者,接受拉米夫定治疗24周,可取得更好的早期病毒学应答。

　　元(Yuen)的一项研究显示,接受拉米夫定治疗24周时,HBV DNA<3 log10 copies/ml的患者,远期耐药发生率低。对于病毒学应答不良的患者,即24周时HBV DNA>3 log10 copies/ml的患者,可通过早期联合应用阿德福韦酯以有效降低耐药,提高疗效。

　　总结拉米夫定的优化治疗方案的流程图如下:

　　→HBeAg阳性患者ALT≥2×ULNHBV DNA<109 copies/mlHBeAg阴性患者

　　→HBV DNA<107 copies/ml

　　→选择拉米夫定开始治疗 24周HBV DNA水平评估

　　→完全应答 ≤103 copies/ml

　　→继续单药治疗并进行耐药监测

　　→部分应答>103 copies/ml

　　→加用阿德福韦并进行耐药监测