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阿德福韦酯是由美国gilead science公司开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物，已在国外进行了ⅱ、ⅲ期临床试验。国外的临床研究资料表明，阿德福韦能有效地抑制hbv dna的复制，使hbv dna滴度迅速降低，而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦能继续有效地抑制变异株。我国药品监督管理局于2000年12月批准该药在中国进行临床试验，目前，ⅰ期临床试验已结束，ⅱ期临床试验也已在2002年12月正式启动。
一、作用机制
阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，其分子式为c20h32n5o8p，分子量为501.48。口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制hbv dna多聚酶或逆转录酶作用机制包括：
（1）竞争脱氧腺苷三磷酸底物；
（2）终止病毒dna链延长。二磷酸阿德福韦对hbv dna多聚酶的抑制常数为0.1mmol/l；对人类dna多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/l和0.97mmol/l，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。
二、药效和毒理
在体外实验中，阿德福韦抑制hbv转染人肝细胞瘤细胞株hepg2和hb611细胞病毒复制的半数抑制浓度（ic50）分别为0.2～2.5mmol/l 和0.2～1.2mmol/。二磷酸阿德福韦在细胞内的t1/2为30h，故作用较持久，可以每天给药一次。
拉米夫定耐药株涉及hbv dna聚合酶m552v、m552i、l528m、l552m/m552v位点的突变。在体外实验中发现这些突变体对阿德福韦仍敏感，与野生株比较，它们的抑制常数增加了不到2.2倍，而拉米夫定对变异株的抑制常数则增加了8～25倍。这些资料表明，阿德福韦可以治疗对拉米夫定耐药的hbv，而且与拉米夫定联合治疗可以有效控制对拉米夫定的耐药。同时，体外实验也发现阿德福韦对泛昔洛韦耐药株也较敏感。
在体内实验中，发现阿德福韦能有效地抑制鸭乙型肝炎病毒和土拨鼠肝炎病毒（whv）的复制。给予慢性感染whv的成年土拨鼠每日口服5mg/kg、 15mg/kg的阿德福韦或安慰剂治疗12周，治疗后5mg/kg剂量组whv dna水平减少了260倍，而15mg/kg剂量组则下降了1000倍以上。
三、国外临床研究进展
阿德福韦已在美国、欧洲、澳大利亚及东南亚进行了ⅱ、ⅲ期临床试验。临床试验涉及hbeag阳性[8]和考虑有前c区变异的hbeag阴性的慢性乙型肝炎患者、对拉米夫定耐药的代偿性肝病患者、合并人类免疫缺陷病毒感染的拉米夫定耐药患者、肝移植前或移植后对拉米夫定耐药的失代偿性肝病患者。
早期进行的针对hbeag阳性、alt异常或正常的二项双盲、安慰剂对照的ⅱ期临床试验，疗程为12周，并随访24周。alt异常临床研究的患者，接受剂量为5mg/d、30mg/d和60mg/d.治疗12周后，5mg剂量组血清hbv dna较基线下降1 log10，30mg和60mg剂量组血清hbv dna下降3～4 log10，而安慰剂组无显著变化；36周后，30mg和60mg剂量组hbeag转阴率为27%，hbeag血清转化率为20%，血清转化率增高与基线时alt水平呈正相关。alt正常的临床研究患者，接受剂量为30mg/d.治疗12周后，30mg剂量组血清hbv dna较基线下降3log10，而安慰剂组无显著变化。所有接受治疗的患者在治疗12周后进行基因检测，没有发现与阿德福韦耐药有关的变异产生。在这二项研究中，30mg和60mg剂量组均出现部分患者的肾功能损害，表现为尿素氮和肌酐的升高，出现肾功能损害的比例与剂量呈正相关，故在以后的延续试验中以10mg剂量组而代替60mg剂量组。
在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，共有515例hbeag阳性的患者进入研究。在前48周，患者被随机分入阿德福韦30mg组（173例）、阿德福韦10mg组（172例）或安慰剂组（170例）。48周后，30mg组接受安慰剂治疗至96周，安慰剂组接受阿德福韦10mg治疗至96周， 10mg组则再次随机按1：1接受安慰剂或继续阿德福韦10mg治疗至96周。所有患者在第一次随机前6月内接受第一次肝活检，在治疗48周、96周后接受第二、三次肝活检。所有患者治疗96周后随访24周。治疗48周后，10mg组和30mg组组织学改善率（组织学改善定义为knodell坏死炎症计分下降32分，且knodell肝纤维化计分无恶化）分别为53%和59%，显著高于安慰剂组25%；10mg组和30mg组治疗后血清hbv dna较基线时下降3.52 log10和4.76 log10，安慰剂组为0.55 log10；10mg组hbeag阴转率为24%，hbeag血清转化率为12%，显著高于安慰剂组的6%和11%；10mg组alt复常率为48%，安慰剂组则为16%.研究中，发现基线alt水平与肝组织学改善和hbeag血清转化呈正相关。
另一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共有185例考虑有前c区变异的hbeag阴性的患者按2：1比例进入阿德福韦10mg组或安慰剂组。治疗48周后，10mg组组织学改善率为 64%，显著高于安慰剂组33%；10mg组治疗后血清hbv dna较基线时下降3.91 log10，51%患者hbv dna转阴，安慰剂组hbv dna较基线时下降1.35 log10，没有患者hbv dna转阴；10mg组alt复常率为72%，著高于安慰剂组29%。目前本项研究仍在进行中。
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