毫无疑问，目前他汀类药物是降低“坏胆固醇”LDL-C最有效的药物，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组(ATP)制定的最新ATP III指南推荐他汀类为治疗血脂异常的临床一线药物。最常用的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等。
近年来人们对“坏胆固醇”的憎恶达到一个新高潮，“重病下猛药”似乎天经地义——从2002年心脏保护研究(HPS)拉开强化降脂治疗时代的序幕，到去年3月治疗达新目标研究(TNT)公布结果，“激进革命”的战果已使得LDL-C越低越好成为广泛接受的概念。但最近的“理想”研究(IDEAL)的结果却使得许多期待奇迹的理想主义者有些泄气，虽然这并未严重动摇他们继续强化降脂的信念。
然而，“重病”的实际程度却少人关注，究竟目前冠心病患者中有多少LDL-C处于极其危险的显著升高的状态，还是绝大多数的患者仅仅是LDL-C轻度到中度水平的升高。此外更为可怕的是，药物的安全性问题也淹没在“把强化降脂进行到底”的狂热之中。希波克拉底说过“我要竭尽全力，采取我认为有利于病人的医疗措施，不能给病人带来痛苦与危害”，我们完全有必要对降脂治疗疗效、安全性与经济性之间的平衡进行审视，不同药物的疗效与安全性特点也值得仔细推敲。
激进主义的降脂策略：生命中不能承受之重?
PROVE-IT研究是第一个著名的比较“激进”与“保守”降脂策略临床疗效的研究，试验人群为急性冠脉综合征(ACS)幸存患者，分别采用阿托伐他汀最大剂量80mg/d和普伐他汀标准剂量40mg/d。结果是阿托伐他汀强化组在统计学上显出优势——临床事件相对降低16%(绝对降低值为3.9%)。澳大利亚Monash大学的Andrew Tonkin教授披露了更多信息：“该研究中初始LDL-C<125mg/dl的人群占73%，此亚组人群中强化治疗组的心血管事件仅相对减少了3%，无统计学差异。”
再来看看安全性数据：强化降脂治疗组肝转氨酶水平升高至正常上限3倍以上的患者比例明显高于普伐他汀标准剂量治疗组(3.3% vs 1.1%，相对升高达200%以上，P <0.001)，因肌肉痛或肌酸激酶升高而退出试验的患者比例也更高(3.3% vs 2.7%，P=0.23)。
革命形势如火如荼，另一种“强效他汀”辛伐他汀自然不甘落后——研究者不满足于在HPS研究中40mg/d的疗效表现，A TO Z研究试图证明辛伐他汀增加到80mg/d是另一条通往胜利的光辉道路。4000多例ACS患者参与了试验，结果是辛伐他汀80mg/d治疗组临床终点事件比20mg/d治疗组相对降低11%，虽然值得欣慰，却还是不具临床显著意义。但是，强化治疗组的不良反应显著增加，心肌病发生率甚至增加了近10倍。人们不得不倾向于相信还是40mg/d的剂量更适合辛伐他汀——姑且也可看作是一种激进方案。
值得注意的是，A TO Z强化治疗组从40mg/d剂量过渡到80mg后，LDL-C水平的进一步降低极其有限。前任美国心脏协会主席Dr. Virgil Brown已尖锐指出“与直觉大相径庭的是，他汀类剂量增加一倍，只能带来6%的LDL-C进一步降低……一系列研究结果提示，他汀单药治疗存在疗效坪值，剂量再加大也无法超越。”
A TO Z研究的结果不能阻挡阿托伐他汀的支持者，他们满怀信心要继续点燃降脂治疗革命的炸药——TNT研究也将对比阿托伐他汀自身高低剂量的疗效差异。结局是8倍剂量差异确实带来了相对22%的显著终点差异，可是令人痛心的是，激进治疗组的非心血管死亡人数比保守治疗组增加了31人，这比减少的心血管死亡人数还多。安全性指标也全都有显著差别，转氨酶严重升高的发生率差距达到6倍。美国密歇根大学的著名教授Dr. Bertram Pitt为此在述评中清醒地表示：“在改变治疗稳定型CHD的目标LDL-C水平之前，我们需要进一步确认这种治疗方法的安全性。”
激进理想主义者的最新一次冲锋——未获得阳性结果的“IDEAL”研究我们就不赘述了。不过值得提及的是，阿托伐他汀80mg强化治疗组的不良反应停药率高达9.6%，转氨酶重度升高发生率也比辛伐他汀保守治疗组高10倍。但哈佛大学的Dr. Christopher Cannon却说：“该研究结果有力支持了强化降脂治疗策略……可能会让所有还在犹疑的病人向医生勇敢提出，我要接受大剂量的降胆固醇治疗。”
挫败“坏胆固醇”的阴谋：所有他汀都一样吗?
各种他汀在降低LDL-C的水平方面有细微的差异， 在减少事件的效果方面是否有明显差异呢? 然而令人遗憾的是，目前尚无大规模的随机对照研究，来比较类似剂量的他汀的临床疗效。
一项新的研究提示他汀这一整类药的临床疗效是相同的。在一个包含了5种常用他汀的回顾性研究中，该研究的主要研究者，加拿大蒙特利尔健康中心的Dr. Louise Pilote发现每一种他汀对急性心肌梗死后病人的二级预防效果没有区别。该研究发表在《加拿大医学会杂志》2005年4月版上。
临床试验已经证实他汀对急性心梗后的益处，但不同的他汀在类似剂量下对降低复发心梗和死亡的效果是否相同仍不清楚。PROVE-IT TIMI-22研究是第一个比较两种他汀预防心血管事件和死亡的研究。虽然该研究显示更低的LDL-C水平能带来更多的保护，以减少ACS病人的死亡和心血管事件，但却不是两种药物之间相当剂量的比较。
Dr. Louise Pilote指出，他们想知道是否某种他汀在心血管事件的硬指标上优于其他他汀，因为现在内科医师们总是更倾向于处方阿托伐他汀(Lipitor)。Pilote说：“当我们开始这项研究时，Lipitor的市场营销势头正猛，人人都在处方这个药……医生们普遍认为阿托伐他汀是降脂治疗效力最强的药物。”
为了评价不同他汀的效果，研究者展开了一项包含5种他汀——阿托伐他汀(Lipitor)，普伐他汀(Pravachol)，辛伐他汀(Zocor)，洛伐他汀(Mevacor)和氟伐他汀(Lescol)的回顾性队列研究。临床数据来自于加拿大三个省的数据库，研究者找出18 637例在急性心肌梗死出院后90天内处方中用了一种他汀的患者，所有使用不同药物的患者没有基线的人口统计学和临床上的差异。
研究人群中共有2924例患者发生心肌梗死或死亡。将阿托伐他汀作为参照药，对急性心肌梗死和死亡的联合终点计算其修正风险比，结果显示每种他汀的疗效是相同的。如果单独把死亡作为观察终点、调整统一最初的日剂量或排除后来换药或停用他汀的患者之后，这些都没有使研究结果改变。比起服用其他他汀的患者，洛伐他汀组患者似乎有更高的心肌梗死复发和死亡的危险(表1)，但是差异没有统计学意义。通常以为的“非强效型”他汀——氟伐他汀在该研究中的出色表现确实令人惊讶，这说明一些先入为主的观念经常是不可靠的。(表1 他汀类药物伴随任何原因急性心肌梗死复发和死亡的校正风险比)
Dr. Louise Pilote总结说：“实际上，他汀的作用机制非常相似，阿托伐他汀以所谓“效果更强”来促销，但是并非所有的病人都需要强效他汀。多数病人的LDL-C只是轻中度的升高，不需要强烈的降脂治疗。如果你强调用10mg阿托伐他汀会使LDL-C降低30%，而服用其他他汀只降低20%或更少，这是个很好的促销手段。所以很多医生选择了阿托伐他汀。但是这并不意味着对长期生存率的效果就一定更好。”
该研究结果也证实了许多心脏科医生所担心的——就是很多加拿大患者没得到应有的他汀治疗。在三个省的队列中明确诊断的56000例急性心肌梗死患者，只有33%在出院90天内接受了他汀治疗。就每日剂量的分布来看，多数病人都服用的是低剂量。服用阿托伐他汀的患者中，只有0.5%处方是80mg。目前普遍认为他汀还有降LDL-C以外的作用，基于这点也许能将某种他汀与其他他汀区分开来。但似乎这些作用即使存在，也不能转化为本研究中的二级预防益处。
不列颠哥伦比亚大学的Dr. James Wright在该研究的述评中指出：“这是一个重要的以人群为基础进行分析的队列研究，它可以指导临床医生降低医药费用。这些证据给医生们一个机会，减少病人和医疗保健系统的开销，同时仍能取得最佳的治疗效果。”
安全特性大比拼：谁折桂冠?
药物的疗效和安全性是决定患者依从性的重要因素，药物的不良反应常是导致患者停药、换药的主要原因。对横纹肌的损害是他汀类药物最常见的不良反应，严重时可危及生命，主要表现为肌酸激酶(CK)升高超过正常值上限(ULN)10倍以上，同时出现肌肉酸痛和无力症状。
法国巴黎Pitie Salpetriere 医院的Dr. Erik Bruckert 在2005年ACC年会上发表了一项对7924例使用高剂量他汀治疗的法国临床病例出现肌肉症状及危险因素进行的观测性流行病学研究(PRIMO研究)。这些患者在研究前3个月内每天服用>40 mg阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀，或每天80 mg氟伐他汀，包括在治疗期间因肌肉症状停药的所有患者都得到评估。统计结果表明有超过10%的患者出现肌肉症状，说明在他汀类的实际临床应用中，出现肌肉副作用的几率明显高于在以往临床试验中观察到的几率。其中70%的患者症状在治疗3个月内出现。这些有肌肉症状的患者体力活动较多、体脂较少，吸烟的比例也较低。Dr. Bruckert指出不规律的体力活动往往是肌肉症状的促发因素。单变量分析显示CK升高或既往使用其他降脂药物曾出现疼痛都是出现肌肉症状的危险因素。有肌肉痛的家族史也增加了出现肌肉症状的危险，提示基因因素十分重要。甲状腺功能低下尽管少见，但也是肌肉症状的重要预测指标。以普伐他汀为对照，阿托伐他汀和辛伐他汀治疗组出现肌肉不良反应显著高于普伐他汀组(P<0.0001)，而80mg氟伐他汀治疗组肌肉症状最少(P<0.0001)(图1 大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少)。
氟伐他汀的良好安全性特点早已通过多项临床试验(ALERT、LIPS等)结果及医疗实践为医生们熟知，近期的美国FDA的不良事件报告数据也表明氟伐他汀是肌毒性最低的一种他汀(表2 FDA：氟伐他汀致死性肌溶解的报道率最低)。2003年在西班牙召开的第四届国际心血管学术研讨会上，来自荷兰Erasmus大学的著名教授Dr. Patric W. Serruys也宣布：“氟伐他汀在所有他汀类药物中安全性是最好的。”
氟伐他汀具有超群安全性的机制与其在体内的独特代谢途径有密切关系。独特的代谢途径确保氟伐他汀极少发生药物间相互作用(图2 氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用)：与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用。氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物(如：钙离子拮抗剂、华法令、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸)等很少产生药物相互作用，可以安全地合用。FDA的报道也表明(表3 FDA：氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低)，氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低。
