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探访沪产甲型H1N1流感疫苗车间－－从鸡蛋里“种”出甲型流疫苗
9 月7 日，中国签发了第一批可实施免疫接种的甲型H1N1 流感合格疫苗产品，之后，上海生物制品研究所生产的甲型H1N1 流感疫苗通过药品鉴定。 记者独家探访了该所生物技术制品中心主任马相虎，他对记者说：“你们是第一家进入甲流疫苗生产车间拍摄的媒体，应该也是最后一家。”
8月28日，世界卫生组织（WHO）在其官方网站上发布公告称“准备甲型H1N1流感的第二次来袭”。在公告里，WHO提到，北半球会首先遭遇到这场全球性大流感的回潮；而一些热带国家，因为气候的关系，流感会来的迟些，但也要提前做好应对的准备。
在中国，进入秋季之后，关于甲流感染的报道逐渐多了起来。和春季外来输入性的零星甲流病例不同，秋季的甲流很多出现在人群集中的学校或单位，一出现，就是四、五例同时感染的情况。
而另一方面，甲流疫苗却已经紧锣密鼓地在全国10家企业里生产了，这让在秋季出现的甲型流感，不像在春季出现时那么令人恐慌了。
9月7日，中国签发了第一批可实施免疫接种的合格疫苗产品，使得中国成为世界上第一个可应用甲型Ｈ１Ｎ１流感疫苗的国家。按计划，今年年底国内5%的人口将接种这些甲流疫苗。9月10日，上海生物制品研究所获取国家食品药品监管局的注册申请批文，正式投入批量生产。作为上海唯一一家甲流疫苗生产企业，上生所计划于年底生产1000万人份疫苗，产能和供应量为全国最大。近日，《外滩画报》记者和摄影独家实地探访上生所甲流疫苗生产车间，看到了从鸡蛋里“种”出来的甲流疫苗。
“甲流疫苗的生产车间，是上海最洁净的地方之一”
上生所的办公楼座落在延安西路上一座老式花园洋房内。9月1日，记者叩开上生所所长杨忠东的办公室大门，他正端坐在办公桌前忙得不可开交，两眼盯着电脑屏幕，一只手拿着手机询问甲流疫苗产生进度。上生所计划在今年年底前生产1000万人份疫苗投入市场，是目前国内产能和供应量最大的疫苗生产企业之一。
在另一间办公室，记者见到了上生所首席科学家陈则。这位从东京大学毕业的医学博士在2003年和2007年的时候，分别担任上生所Sars疫苗和禽流感疫苗的研发负责人。自从5月6日，上生所成立“应对甲流工作小组”后，想要在办公室里见到陈则，需要碰运气，因为他实在太忙了。近四个月里，他已四次奔赴湖南，在湖南某县城有一个上生所甲流疫苗的临床研究基地。陈则每次去那里，都要呆上十多天，进行临床测试和数据分析，每一次他都会带回好消息。“截止8月26日，1980人接受上生所甲流疫苗临床测试。15ug血凝素/0.5毫升甲流疫苗的免疫效果达到90%以上。”陈则对《外滩画报》的记者说。
9月2日上午，本报记者和摄影来到离上海生物制品研究所虹桥分部，那里的生物技术制品中心，是本次甲流疫苗的生产基地。以往，每年7、8月份，那里生产的是季节性流感疫苗。今年情况特殊，车间将主要精力全部用于甲流疫苗的生产上。
“甲流疫苗的生产车间，是上海最洁净的地方之一。”上生所生物技术制品中心主任马相虎告诉《外滩画报》，“在那个相对密闭的生产车间里，净化级别达到100级状态下每一立方米≥0.5微米 的尘埃颗粒小于100颗，而普通空气里的尘埃数达到几百万或是几千万颗。由于整个生产车间处于‘负压’状态，空气供给通过初效、中效、高效过滤，层流环境保证疫苗生产不受外界因素污染，同时排放的空气经高效过滤甲流病毒也不会扩散到车间外。”
“走路时如果胳膊甩得大一点，都会被提醒‘动作要轻’，以免造成过强的气流。”车间内一位工作人员告诉记者。
进入生产车间之前，记者和摄影师被要求将双手洗净，将脖颈的项链取下，穿上两套隔离服，戴上帽子、手套，穿专用的袜套和塑胶鞋。全副武装之后，记者发现自己全身上下每一寸肌肤都被严严实实地裹起来，除了两只眼睛露在外面。每位进入者还被要求必须戴上N95口罩。跟普通的口罩不同，N95口罩一般用于与SARS病人亲密接触的医护人员，其中装有活性炭具有高度隔离防护作用，质地非常厚，紧贴面部。记者戴了约十分钟，就开始气喘
“你们是第一家进入甲流疫苗生产车间拍摄的媒体，应该也是最后一家。”上生所生物技术制品中心主任马相虎告诉记者，甲型H1N1流感疫苗生产车间有特殊的防护隔离要求，是非工作人员的“禁地”。
“种”在鸡蛋里的疫苗
“全副武装”踏进车间，第一感觉不像是身处生物制品工厂，而是到了鸡蛋加工场。
放眼望去，满目都是白花花的鸡蛋。一排排鸡蛋以横6只、竖6只地排成方形，整齐地叠放起来。据悉，这不是普通的鸡蛋，是一种特殊品种，是美国引进的海兰白鸡所生。
这种鸡蛋的外壳色泽白得像瓷器，光洁无瑕，个头全都一般大，比普通鸡蛋稍大。全程陪同记者参观的中心副主任杨月莲解释说，这些鸡蛋是被拿来接种病毒用的，它们的作用，相当于甲流病毒的“孵化场”。“它们多是由出生30周至56周的鸡生的受精蛋，孵化10天才能用于接种病毒。这些母鸡的饲养有严格的要求，必须是笼养在清洁的隔离鸡舍内，，就连吃的饲料也是纯天然的特殊饲料，这样生产出来的鸡胚蛋才能符合疫苗生产要求。”
疫苗生产的第一道环节，是检查这些鸡胚。一间20多平方米的漆黑暗室内，3位操作人员正拿着电吹风形状的照蛋器照射鸡蛋。在检查鸡胚的时候，“海兰白”品种的好处清晰可见。“普通红壳蛋会影响灯检观察，只有通体白色的蛋，是最适应观察的了。”工作人员介绍说。透过微微泛出红彤彤亮光中，记者可以清晰地看到，蛋壳里鸡胚血管。一位工作人员熟练地将手照蛋器在蛋壳上方移动，双眼一眨不眨，盯着蛋壳的变化，遇到那些血管丰富饱满的鸡胚，他会禁不住兴奋地赞一声“好胚”，偶尔碰上几个血管一片模糊，或根本看不出血管的弱胚、死胚，便会眼明手快地挑出来，扔进废蛋桶。
检查合格的鸡胚经过消毒后进入生产线：一条长约7－8米的传输带上，架着一个透明的玻璃罩子，消毒胚蛋被传输到接种工位，该工位含有36各打孔接种针和纵横交错的胶管，胶管内流淌着乳白色的液体。工作人员告诉记者：这些液体，就是被稀释过的甲型N1H1流感病毒毒种液。每当36颗鸡蛋传送到接种工位的下方，只听“咔嚓”一声，36个接种针头直接刺穿蛋壳，就像打针一下，把甲型N1H1流感病毒注射进鸡胚尿囊腔内。
据悉，上生所获得的甲型N1H1流感病毒“原始种子”来自世界卫生组织下属英国HIBSC公司。6月18日，两小支“毒种”由专业公司从英国空运过来，每支仅0.25毫升，在旅途中一直置放在冻存管中。拿到“毒种”后，上生所生产人员立即将它们传代扩大制备成工作种子批，稀释后装入自动接种机，开始接种工作。
在传输带的另一来，记者看到所有的鸡蛋都带有一个针眼大小的小洞。杨月莲介绍说，病毒注射在鸡胚的尿囊腔内，尿囊腔内充满了鸡胚的尿囊液，这些尿囊液中含有丰富的敏感细胞供流感病毒增殖。紧接着，被“接种”过的鸡胚蛋将被采用人工孵化的方式，在一间密闭、无菌、恒温的房间孕育病毒，50至60小时之后，一颗颗“甲流毒蛋”诞生了。
日产甲流疫苗7万余支
记者在收获生产线上看到，36个鸡胚蛋的顶壳被同时削掉，露出了直径约20厘米大小的孔，与之对应的36根收获针头通过孔插入尿囊腔内，将尿囊液抽取出来，再通过几根管道吸到无菌罐内，病毒收获就完成了。
病毒收获液含有很多杂质，比如鸡胚中的卵清蛋白等。在另外一间生产车间，记者看到三个类似家用洗衣机大小的机器，收获液在其中经过透析浓缩过滤、离心等物理方式，得以纯化。
纯化后的病毒收获液离疫苗仅“一步之遥”，还需要往其中加入裂解剂，去除病毒的致病力，保留刺激人体产生抗体的有效部分，生产人员称这个步骤为“灭活裂解”。
那是上生所生物制品中心的最高机密。它的生产车间位于中心最高等级的实验室，进入的话需要穿着第三套隔离服，无法对非工作人员开放。“裂解的过程，就是让病毒失去活性、分裂病毒的过程，我们只需要其中的病毒血凝素抗原。”杨月莲解释说，灭活裂解的过程原理简单，其实是一道非常复杂的工艺。其中加入多少裂解剂才能裂解病毒使其失去致病力，同时保留有效的抗原部分，很有讲究。与此同时，工作人员还需病毒灭活裂解液进行再纯化，避免杂质使人体产生不良反应。
“杂志残留越少，疫苗安全性越高，效果也越好。” 中心主任助理周峰表示，经过检测发现，上生所生产的甲流疫苗含有的卵清蛋白量是10家企业中最低的，这样一来，造成接种副反应的人数也会大大降低。
尽管没能看到提取疫苗原液最机密的部分，记者仍有幸看到了存贮在冷冻冰箱内的疫苗原液。那是上生所生物制品中心的宝贝，每天耗费5.4万个鸡蛋，只能生产出3000毫升的原液。记者看到的原液，犹如乳白色的牛奶一般，与下面摆放的未纯化的黄色液体形成鲜明对比。
杨月莲说，纯化后的疫苗原液就像刚酿出的白酒，度数高，很纯，但不太适合使用，必须加入水和其他东西勾兑到一定度数。疫苗原液也需要加入缓冲液稀释“勾兑”到适合的浓度。“通常，每天产生的3000毫升疫苗原液，可以生产7万多支疫苗。”
蛋源紧张成最大难题
世卫组织说，甲型H1N1流感病毒已成为最为流行的流感病毒，其传播速度之快令人难以置信，它只需6周时间，就能传播到其他病毒6个月才能传到的范围。传染病面前，公众希望疫苗来的越早越好。让人惊奇的是，SARS疫苗至今没有生产出来，禽流感疫苗也是四年磨一剑，为何甲流疫苗能在短短四个月时间里超度诞生呢？
上生所生物制品中心主任马相虎告诉记者，相比SARS病毒作为一种之前完全不认识的“新敌人”，专家通过基因组的分析，很快找到了甲型H1N1流感病毒与此前流行的人流感、猪流感和禽流感的关联，构建了适合疫苗生产的毒种。这些都有益于掌握的相关先进技术和疫苗的研发能力，同时国家政府和相关部门的全力支持和指导，大大减少疫苗研发周期，。
目前，第一批4万多瓶国产甲型H1N1流感病毒裂解疫苗，已经分装下线。上生所有望在月底生产出300万至400万人份的疫苗原液，年底预期将生产出1000万人份的疫苗原液。
马相虎表示，在年底前赶出1000万人份的甲流疫苗，是一场激烈的“速度战”。目前最大的困难，是“蛋源紧张”。
近些天，工作人员经常赶赴上海各个近郊的养鸡场、孵化场，跟鸡场人员谈“生意”。“如今，我们每天生产需要5.4万个鸡蛋，这样的需求量将持续到明年1月份。”马相虎告诉记者，以前上生所每年7，8月份生产季节性流感疫苗，每天使用海兰白鸡蛋，每周六天班，供应量完全能够保证。但是今年情况特殊，我们需求量持续到明年1月份，那些海兰白鸡都已经老了，过了生育高峰期，现在就指望鸡农尽快收购一些海兰白鸡来，保证甲流疫苗生产所需胚蛋原料。
另外，甲流H1N1流感在鸡胚内的繁殖率不高，通常比正常季节性流感多出60%的使用量，才能得到相同数量的病毒。
据马相虎介绍，甲流疫苗的生产成本与上生所往年生产的季节性流感疫苗成本相当，预计甲流疫苗的售价也可能与季节性流感疫苗差别不大，但甲流疫苗属于政府采购，其采购价格将由政府根据各生产企业生产成本，并经审核后制定统一。
面对“疫苗商机”的说法，上生所所长杨忠东表示不敢苟同。“转产甲型N1H1占用了企业大量资源和时间。如果当初不转产，7、8月份供生产100万人份季节性流感疫苗，每份售价60元，收益也非常可观。”
“预期说抢夺商机，还不如说是同行间综合实力的一次竞赛。拥有60年历史的上生所是中国生产流感裂解疫苗的首家企业。我们希望赢得这次竞赛，以此当作建所60周年的贺礼。”
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