追踪屠呦呦获大奖背后的历史

作者：易康来源： 99健康网时间： 2011-09-21 09:10:46

屠呦呦，一个以往并不为人熟知的81岁女药学家，近日因获得2011年度拉斯克奖国际上公认仅次于诺贝尔生理学或医学奖的大奖，而走进公众视野。这是迄今中国生物医学界在国际上获得的最高级别大奖。1997年以来的诺贝尔

　　屠呦呦，一个以往并不为人熟知的81岁女药学家，近日因获得2011年度拉斯克奖——国际上公认仅次于诺贝尔生理学或医学奖的大奖，而走进公众视野。

　　这是迄今中国生物医学界在国际上获得的最高级别大奖。1997年以来的诺贝尔生理学或医学奖获得者中，近一半是拉斯克奖得主。屠呦呦获得的是临床医学奖项，获奖理由是“发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球，特别是发展中国家数百万人的生命”。

　　也因为这个奖，让中国的“青蒿素”研究更引人瞩目，从1967年开始、堪比“两弹一星”研究的“523”项目逐渐浮出水面。甚至围绕“青蒿素”发现历史的争论，也越发使局外人扑朔迷离。记者联系到当年与屠呦呦一起参与“523”项目的一批科学家，通过他们的讲述，力求还原一个大奖背后的历史。

　　历史钩沉：

　　缘于越战需要的“523”项目

　　一个特殊的历史时期，一个由全国60多家科研单位、500多名科研人员组成的科研集体，悄悄开始了一项特殊的使命，代号“523”，研究的指向正是——防治疟疾新药。

　　使命的缘起，需从越战说起。

　　20世纪60年代初，全球疟疾疫情难以控制。此时，正值美越交战，两军深受其害。美国政府曾公开，1967至1970年，在越美军因疟疾减员数十万人。疟疾同样困扰越军。拥有抗疟特效药，成为决定美越两军胜负的重要因素。美国不惜投入大量财力人力，筛选出20多万种化合物，最终也未找到理想的抗疟新药。越南则求助于中国。

　　1967年的中国，正值“文革”期间，全国几乎所有的科研工作都处于停顿瘫痪状态。但毛主席和周总理下令，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动，目的要集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。由国家科委与总后勤部牵头，组成 “疟疾防治研究领导小组”，1967年5月23日在北京召开 “全国疟疾防治研究协作会议”。作为一个秘密的军事科研任务，“523”，成了当时研究防治疟疾新药项目的代号。

　　“523”项目分了几个研究组，其中临床研究协作组，赴疟疾疫区，进行扩大预防药复方的效果观察；中医药协作组一方面查阅文献，一方面深入民间，寻找治疗疟疾的秘方和验方，采集中草药样品，有时还在疫区就地试用观察；还有化学合成药协作组，与药厂合作，进行合成、筛选新药的工作。

　　中国中医研究院中药研究所的屠呦呦、广州中医药大学的李国桥、中科院上海药物研究所的李英等一大批人参与其中。屠呦呦加入的是中医药协作组，她与军事医学科学院的研究人员一同查阅历代医药记载，挑选其中出现频率较高的抗疟疾药方，并实验这些药方的效果。

　　在统一规划下，全国各地“523”项目组研究人员任务上分工合作、专业上取长补短、技术上互相交流、设备上互通有无。原全国523领导小组办公室副主任张剑方主编的《迟到的报告：五二三项目与青蒿素研发纪实》一书记载：在实施任务的10多年时间里，各研究单位共设计合成了1万多个化合物，广筛了4万多个化学样品，初筛有效的1000余个，其中有14个药物通过了专业鉴定并推广使用。

　　在这场轰轰烈烈的举全国之力大规模合作项目中，最突出的成果代表便是，研究成功了举世公认的新药——青蒿素。

　　青蒿素探源：

　　屠呦呦先推开了一道门缝

　　青蒿，民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物，在中国南北方都很常见。

　　早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的抗疟功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

　　1971年下半年，屠呦呦正是从《肘后备急方·治寒热诸疟方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到启发，认为温度高可能对青蒿有效成分造成影响而影响疗效，便由用乙醇提取改为用沸点比乙醇低的乙醚提取。1971年10月4日，经历了多次失败后，在实验室里，屠呦呦终于成功提取到青蒿中性提取物，获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。

　　用乙醚提取这一步，至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。“屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。”广州中医药大学教授李国桥告诉记者。

　　然而，对白色结晶的青蒿素到底是谁先分离的，却有争议。

　　李英接受采访时表示：“屠呦呦的乙醚提取物有效确实再次激发了‘523’研究人员对青蒿的研究热情。1973年，云南省药物研究所和山东省寄生虫病研究所利用当地植物资源，也先后用溶剂汽油等其它有机溶剂从黄花蒿中分离出有效单体，一种白色的针状结晶，以后正式命名为青蒿素。”

　　在随后的临床试验中，中医研究院用屠呦呦提供的结晶做的结果并不理想。而云南药物所罗泽渊等人提供的结晶，通过李国桥等人的临床试验，证明其对恶性疟尤其是脑型疟确实有效。李国桥说：“青蒿里面是有7种结晶，只有一种结晶是青蒿素，只有肯定了它的临床效果才行。”

　　当年也参与青蒿素结构测定的中国科学院上海有机化学研究所研究员吴毓林，强调“青蒿素的发现是团队协作的成果”。事实上，1979年9月，国家科委向卫生部中医研究院、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院上海有机化学研究所、广州中医学院6个单位颁发了《发明证书》，发明项目为“抗疟新药——青蒿素”。

　　在屠呦呦所著《青蒿及青蒿素类药物》中，这样表述：“屠呦呦是青蒿素的第一发明人，中国中医科学院中药研究所是青蒿素的第一发明单位。”对此，受访专家们表示：“可以说，屠呦呦先推开了青蒿素的一道门缝，其他人合力打开了大门。”

　　光环背后：

　　值得铭记的群体和走向世界之路

　　“屠呦呦获奖，是中国青蒿素研究得到的承认，我们也感到光荣！”李国桥说。

　　当年参与“523”任务的人，基本都已进入耄耋之年，为此付出了毕生的心血。可以说，提炼青蒿素的屠呦呦、罗泽渊；临床上验证青蒿素抗疟功效的李国桥；改造青蒿素分子结构并合成蒿甲醚的李英和她的同事们；率先研制复方蒿甲醚的周义清等，都值得铭记，他们是拯救全球5亿疟疾人的中国发明家。

　　李国桥“以身试法”的场景依旧让人惊心：1969年夏天，当时已参与“523”项目的李国桥一直在用针灸法为疟疾患者治病。然而，针灸对无免疫力患者效果一直不好，为了探明疟疾发病原理，李国桥偷偷说服了护士，让他把病人的血抽出来，为自己注射，让自身感染。几天后，发冷、高热等疟疾典型症状立刻显现，甚至比病人情况更严重，接连4天发作，经针灸无效的李国桥服用氯喹，终于11天后治愈，病中的他坚持记录感染数据，寻找疟原虫发育规律。“实验证明针灸对无免疫力患者难以达到良好效果，但由于我们对疟原虫发育规律的掌握，当青蒿素出现以后，便敢于很快将其广泛用于临床（1963年以后恶性虐对氯喹产生了抗药性）。”世界卫生组织编著的《疟疾学》，就记录着他和同事们的亲身实验数据和研究结论。

　　每位专家背后都有不为人知的艰辛。正如2002年美国《远东经济评论》发表的文章《中国革命性的医学发现：青蒿素攻克疟疾》所说：“真正让外国同行们刮目相看的是，中国研究人员在进行高尖端的科学实验时，使用的全都是西方国家早就弃之不用的落后仪器。”然而，李英告诉记者，由于青蒿素发明前后我国还没有专利制度，从1977年开始，青蒿素的研究成果陆续在国内外杂志或国际会议上发表，由于缺少专利保护，研究成果被全世界无偿共享了。直到1985年4月1日，我国开始实施专利，后续许多青蒿素研究成果都申请了专利。

　　由于我国的新药研究起步较晚，发达国家在上世纪七八十年代普遍建立了规范，对临床前药理、毒理研究、临床研究、工厂生产都有一套严格要求，我们却对此不知晓。1982年9月，我国想要提供国外临床试用药物和争取国际注册时，碰到了国际规则的难关。当年，美国FDA的检查员查看了国内多家制药厂制剂车间，认为没有一家符合药品GMP认证要求。只能通过国际合作，通过几个国外大公司的网络销售，我国几个生产企业成了原料供应厂。直到经过多年努力，我国直接向外销售的情况才终于有了进步。

　　链接

　　青蒿素衍生物或可治多种疾病

　　青蒿素的发现和研制，是人类防治疟疾史上一件大事，也是继喹啉类抗疟药后一次重大突破。青蒿素发现后，蒿甲醚、复方蒿甲醚等青蒿素类抗疟药的诞生，使人类利用青蒿素抗疟达到新高度。

　　据了解，青蒿素类抗疟药由我国自主研发并被国际医药界公认，已成为治疗疟疾的首选药物。目前使用青蒿素的国家超过30个。虽然国内疟疾已得到有效遏制，但非洲、东南亚等地疟疾依然猖獗，每年全球用于疟疾防治经费达15亿美元。因此中国抗疟药生产蕴含极大商机。

　　如果中国企业不想仅仅作为原料供应商，唯一的办法是要创新，申请专利保护，取得世卫组织的“通行证”。当年参与“523”任务的很多专家依然奋战在第一线，从青蒿优质品种的栽培研究，青蒿的规范种植、青蒿素的提炼生产，青蒿素复方新药的药学、药理毒性、临床研究，到药品生产，重新整合成符合国际标准的抗疟药研发生产的产业链。

　　目前在青蒿素的其它生物活性研究方面，则已从抗疟扩大到抗血吸虫病及其它寄生虫病、抗肿瘤、免疫抑制等多个领域。李英向记者介绍了上海药物所与所内外合作研究的青蒿素衍生物最新成果，其中一个青蒿素类免疫抑制候选药的临床前研究基本完成，有望顺利进入一期临床试验。

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