地球的自转带来了昼夜的交替，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。经过长期进化，人体内发育出一种特殊的功能——生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律。机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，这种变化的节律称为生物节律。人们一般将生物节律分为三类：近日节律(24小时为一周期)，超日节律(一周期明显短于24小时)，亚日节律(一周期明显长于24小时)。以血压和心率为例，绝大多数正常人在一天24小时中血压呈规律性波动：清晨醒后4-6小时达高峰，白天血压高于夜间血压，凌晨2-3时血压最低。心率变化的总规律是昼高夜低：从睡醒前一小时开始心率逐渐增加，10-12时心率达峰值，然后逐渐回落，但日间保持高值。凌晨3-5时达谷值。
其中，交感神经系统、RAS系统、血浆皮质激素浓度等是影响血压节律的最重要因素，正是交感神经活动的日夜规律使血压的波动呈现出昼高夜低的现象;RAS系统的过度激活导致血管持续收缩、血管炎症、水、钠潴留等，是高血压发病机理中的关键一环;皮质激素的代谢产物-儿茶酚胺是调节血管收缩的又一重要物质，并可影响心脏心律失常阈值。
人类疾病也同样具有节律性，就心血管疾病而言，除了我们熟知的冬春季为高发季节外，在一天之中同样存在发病的高峰期和低谷期。研究表明，不论出血性或缺血性脑卒中发病率在一天中均以6:00～12:00为最高，0:00～6:00最低。Goldstein等研究发现，心血管病患者上午6:00～10:00心律失常发生率明显高于一天24小时中的其它时段。Rocco等对具有长期稳定症状的冠心病患者进行ABPM监测发现，这些患者清晨醒后的数小时内心肌缺血发生达到明显的峰值水平。Peckova等的研究表明8:00～11:00及16:00～19:00是院外心脏性猝死发生率最高的两个时段。弗明翰心脏研究及马萨诸塞猝死研究也证实每天7:00～11:00是心脏性猝死发病高峰。
正因为清晨高峰型是心血管疾病最多见而重要的节律，所以我们将心血管事件如心肌缺血、心肌梗死、心源性猝死、脑血管事件如脑血栓、脑出血等好发于清晨，称为所谓的“清晨危险”。清晨危险目前认为主要是由于人体血压在清晨醒后数小时迅速升至峰值的生理规律所引起的，其发病机理包括：
* 血压增高导致心脏作功增加，需氧量增加，加重供氧与需氧失衡、冠状动脉舒张功能不全，引起心律失常、猝死、急性缺血发作。
* 血压增高导致血流切应力增加使不稳定斑块破裂，导致心肌梗死、中风。
* 神经内分泌系统过度激活诱发心律失常、猝死。
四、血压类型与靶器官损害的关系
正常生理状态下，人体 24 小时血压改变表现为一个“双峰一谷”曲线，即夜间血压水平较低，清晨觉醒前后人体血压迅速增高，并于10～12时达到峰值;此后血压便逐渐降低，但日间一直维持较高水平，夜间血压进一步下降，于凌晨 3～5时达到其谷值。
原发性高血压(essential hypertension,EH)病因不明，目前认为是在一定的遗传背景下，由于多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿所致。高血压患者血压的昼夜节律改变具有其自身的特点并影响着相应器官的结构和功能。EH患者血压仍呈现 24 小时动态改变，但其昼夜节律可能消失或者依然存在，按夜间血压下降率可将 EH 分为杓型(dipper，夜间血压下降率> 10%)和非杓型(non dipper，夜间血压下降率<10 %)。大量研究显示，非杓型 EH患者可能比杓型者更易发生心、脑、肾等靶器官损害，尤其容易发生左心室肥厚和脑中风。近年某些学者提出了另一种新类型—深勺型血压，指部分人群夜间血压过度下降，大于20%以上，这类型高血压患者心、脑、肾并发症的发病机率较高，但其具体意义还有待于更多的研究证实。
随病情进展，EH患者血压的昼夜节律消失，夜间血压持续升高，使心、脑、肾等靶器官更长时间处于高水平血压冲击下，从而增加了靶器官损害的危险性。近年研究认为，血压昼夜节律的消失与心、脑、肾事件的发生率有密切关系。血压非杓型改变的高血压患者脑卒中的发生率明显高于杓型改变者，血压近日节律消失，易发生脑卒中，且脑卒中后神经功能缺损严重。
张玉良等研究提示，血压近日节律对左心室肥厚(LVH)发生、发展及舒张功能有重要影响，发现血压近日节律消失的高血压患者左心室肥厚检出率(36.6%)显著高于血压近日节律正常者(13.6 %)。李运革等研究提示，非杓型血压节律的高血压患者较杓型血压节律者更易导致左心室肥厚及左心室舒张功能减退。
研究发现，血压昼夜节律异常者的尿蛋白水平明显高于血压近日节律正常者，血压近日节律消失，使肾脏更长时间处于过重负荷状态而加重了肾血管的损伤。非杓型高血压者的肾损害较杓型者严重。Uzu等研究显示，非杓型血压节律者夜间尿钠的排泄率显著高于杓型节律者，昼夜平均主动脉压与尿钠排泄率均呈显著正相关;在非杓型节律者，站立时的平均尿钠总量明显低于仰卧时，而杓型者则变化不显著。
此外，William等研究发现，EH 患者晨间血栓形成倾向较大,其可能与多种因素有关：①一夜的固定睡姿后血小板凝集活力增大;②血压近日节律的改变使组织纤溶酶原激活物活性较低而抑制物活性较高，导致内源性纤溶活性降低;③血压近日节律改变，夜间交感神经张力及血中儿茶酚胺浓度的增高，使血液处于高凝状态，增加了血栓形成的危险性。
不仅血压的生理峰值时间与“清晨危险”现象有关，血压模式的改变也可导致和加重高血压病人的靶器官损害。ABPM提示血压变异度(24小时内各时段血压相对于平均血压的差值大小，反映了一天中血压的波动情况)与靶器官损害程度呈正相关。血压变异性高于平均水平的患者，靶器官受损的严重程度(依据靶器官损害评分)显著增加Verdecchia及Shimada等对高血压患者(38例“勺型曲线”、15例“非勺型曲线”)和34位正常老年人进行24小时ABPM、头颅核磁共振、心动超声等检查后发现：非勺型曲线患者脑血管损害(腔梗和三级损害)及心肌肥厚程度约为勺型曲线者3倍;勺型曲线高血压患者的脑血管及心血管损害发生率与正常人相似;上述结果提示，正常血压模式能阻止高血压导致的血管损害。因此，降压治疗应尽量使非勺型、深勺型高血压患者转变为勺型血压，减少脑中风的发生。
五、高血压药物时间治疗学的特点
根据病人和疾病的节律性制订方案进行个体化治疗，不但可以提高疗效，而且可以减低副作用、节省治疗费用。这促成了一门新的临床学科——时间治疗学的诞生。早在上个世纪九十年代，StrakaRJ、Benson SR和Tamura K, OkutaniM等就分别提出高血压及冠心病的时间治疗学观点，主张根据心血管系统的生物节律及疾病发生的规律进行防治。时间治疗学是指综合考虑人体生物钟和药物作用的时间变化规律，选择合适的药物制剂及合理的给药时间或通过特定的给药技术，使药物作用与疾病发生的节律相一致，以期获得最佳疗效与最低副反应。如前所述，心血管疾病的发病高峰、靶器官损害都与血压异常升高和失去正常模式有关，因此如何将时间治疗学的理念应用到抗高血压治疗中自然称为重中之重。
时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整投药时间及/或剂量、或应用特殊制剂，调整相应时段内血液或组织中的药物浓度，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。即在疾病发生的高危时段增加药物剂量或活性，在其它时段则适度降低药物活性。时间治疗学方法有助于以最小的医疗经济学及毒副反应代价获取最佳的治疗效果。对于高血压病而言，降压治疗至少应达到3个目的：(1)降低昼夜整体血压水平;(2)有效抑制清晨时段血压的快速上升;(3)维持夜间血压的适度下降(即杓型血压状态)。
时间治疗学要求我们，治疗高血压不仅要降低血压，更应关注24小时的血压是否获得平稳控制，清晨血压是否相应降低，血压变异是否降低，谷峰比值是否高于50%等，并发症的发生是否减少。夜间血压过低或过高、清晨血压、心率陡增都是心血管事件和脑卒中发生的重要原因，因此，在保证夜间血压适度下降(10%～20%)同时，也要有效控制觉醒、恢复直立活动时血压陡升的情况。因此应选择适宜的药物和给药方式有效控制清晨血压的骤升从而减少清晨心血管事件的发生，减少脑卒中的发生。
观察抗高血压药物是否为符合时间治疗学要求的长效制剂，可以用药物的谷/峰来评价。药物谷峰比值(T/P)=降压药疗效最低时血压下降值/降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或1表示。T/P可以反映降压药疗效持续时间长短，比值越高表明药物作用越持久。国家药品食品监督管理局规定，T/P大于50%的降压药物方可称为长效降压药。选择日服一次的长效降压药物，病人服用方便，依从性也很好，但应尽量选用T/P值大的长效药物，谷峰比值高的长效降压药在偶尔漏服一次时也有一定降压作用，这对于普遍发生漏服药物现象的高血压患者具有重要的保护作用，避免清晨危险事件的发生。从JNC6到JNC7及2007年最新公布的欧洲高血压指南，长效制剂已成为公认的高血压治疗首选药物，ABPM在高血压诊断中的作用也日益得到重视，时间治疗学的理念，这些都是时间治疗学理念的体现。
另一个反映药物时间治疗学特性的重要指标是1998年由PARATI等提出的平滑指数(SI)，是指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI可反映降压的平稳性，SI越大(一般需大与0.8)，血压波动性越小，降压就越平稳;SI还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度(IMT)的变化等。
选择短效制剂时也不应一律按药物说明书的“bid”或“tid”的服用，应根据个人血压的特点调整。如服用倍他乐克时，一般给药总是“bid”的处方，但对于晨起血压高者,就可改为“Q.D.+Q.N.”;早晨和夜间血压均高者，可改为“Q12h”。这样的调整才更符合时间治疗学要求，更有利于降低高血压并发症的发生。
六、高血压药物时间治疗学的临床应用
6.1 血管紧张素转换酶抑制剂：
研究证实，清晨或晚上服用此类药物的降压作用有所不同。HOPE研究的一个亚组分析显示，晚上服用雷米普利对于夜间血压作用更强，从而有助于将非杓型血压状态转变为杓型血压状态。Kuroda等研究入选了30例高血压患者，随机给与晚上睡前或早晨服用一次群多普利。结果发现睡前服药可以安全有效的控制清晨血压的迅速升高而不会造成夜间血压的过度降低。因此，部分高血压患者(尤其是非杓型血压者)可能更适宜于晚上服用此类药物。
6.2 钙通道拮抗剂：
一些学者研究了早上或晚上服用钙拮抗剂的不同降压疗效，发现不同服药时间对人体血压的时间生物学特征有不同的影响。Portaluppi等以16例伴有慢性肾功能衰竭的高血压患者进行了交叉设计、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在观察不同服药时间对非杓型血压的影响。结果发现，早8:00时或晚20:00时服用依拉地平缓释剂(5mg/d)对于24h平均血压有相同的降压作用，但晚上服药时能更有效的降低患者夜间平均血压，有助于使非杓型高血压转变为杓型状态。但另一项研究发现早晨或晚上服用西尼地平(5～20mg/d)对患者24h血压均值、日间均值、夜间均值的降压效果相似，即不同服药时间对血压的昼夜节律特征无显著影响，且两个时间服药均能有效的抑制清晨时段血压的迅速上升。上述两项研究结果有所不同，可能与所选降压药物的化学结构及制剂工艺的差异有关，对此尚有待于一些更大规模的研究进一步探讨。
近年来，随着药品生产工艺的不断改进，一些真正意义上的时间药理学制剂(如硫氮唑酮控释剂、维拉帕米控释剂)陆续问世并投入临床使用。这些新型制剂采用分级释放或定时定量释放技术，根据血压的昼夜节律特点释出活性药物，起到了更为理想的治疗作用。
6.3 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂：
Hermida等观察了不同时间应用缬沙坦的降压作用及其对血压昼夜节律的影响。结果发现：清晨觉醒后即刻或晚上睡前服用缬沙坦对昼夜平均血压的作用相似。但睡前服药组昼夜血压比值却显著增高(较清晨服药者增高6%，P<0.001)，并因此使73%的非杓型血压者转变为杓型血压，因此该研究认为无论任何时间服用缬沙坦均能提供24h有效的降压作用，应该根据患者血压的昼夜节律特征确定服药时间，以保证在有效降压的同时能够纠正异常的血压节律,进而减少心血管事件的危险性。
6.4 β受体阻滞剂与利尿剂：
Sica等研究了普萘洛尔缓释剂与控释剂对血压昼夜节律的影响。结果发现：每晚一次口服普萘洛尔控释剂在不影响整体降压效果的同时，可以更有效的降低清晨时段的血压，因此认为这种剂型能够提供更好的心血管系统保护作用。目前尚无关于不同时间服用利尿剂对高血压病患者血压昼夜节律影响的报道。但有研究发现，清晨服用利尿剂(氢氯噻嗪)有助于使非杓型血压转变为杓型血压。因此这类药物可能更适用于非杓型高血压者。
6.5 α受体阻滞剂：
研究表明，与全天其他时段相比，α受体阻滞剂在清晨能够更为显著的降低外周血管阻力。每晚一次口服多沙唑嗪在全天都能起到有效的降压作用，但对清晨血压作用最为显著。值得注意的是，根据其药代动力学特性，多沙唑嗪的最大降压作用应该在更早的时刻出现，亦即该药的血药浓度峰值与其最大降压作用出现了分离。这提示该药的降压作用或其量效关系确实存在着昼夜变异。Hermida等研究发现，早上服用多沙唑嗪肠溶片者仅日间血压有统计学意义上的降低，而夜间血压无显著下降。其24血压均值下降幅度很小，与用药前比较无统计学显著性差异。相比之下，夜间服用多沙唑嗪的患者24h血压却有明显降低。该研究提示，无论单药治疗还是联合用药，早上服用多沙唑嗪肠溶片未能提供24h有效的降压作用;而夜间服药却能有效降低昼夜血压均值特别是夜间血压水平。
总之，对高血压的时间生物学和时间治疗学的研究，阐明了高血压患者血压的生物学节律与靶器官损害的关系，指导临床选择合适的药物及给药时间，使高血压患者血压平稳降低，恢复血压的正常模式，减少其变异性，有助于减少冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。
