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乙肝治疗的“突破口”

作者: 来源: 时间: 2009-08-14 16:09:23
一、前言 亚洲是 乙肝 病毒肆虐的重灾区,全球2/3以上的慢性乙肝患者生活在亚洲。而根据1992年全国乙肝血清流行病学调查的结果,中国的乙肝病毒携带者近1.3亿人,平均每10个人中有一个,感染率更高达57.6%。 乙肝病毒的变异和耐药问题是治疗的最大挑战,对乙肝病毒你可能还有些不解,也可能还有些误解,因此,借此机会我们给乙肝病毒过生日,希
 一、前言

  亚洲是乙肝病毒肆虐的重灾区,全球2/3以上的慢性乙肝患者生活在亚洲。而根据1992年全国乙肝血清流行病学调查的结果,中国的乙肝病毒携带者近1.3亿人,平均每10个人中有一个,感染率更高达57.6%。

  乙肝病毒的变异和耐药问题是治疗的最大挑战,对乙肝病毒你可能还有些不解,也可能还有些误解,因此,借此机会我们给乙肝病毒“过生日”,希望广大的患者朋友对它更加了解。

  清除乙肝病毒或抑制乙肝病毒的复制这是治疗的关键,认识它,了解它,才能更好地研制出新药,发现更多的治疗途径。

  二、乙肝病毒历史

  乙肝病毒的发现史

  病毒性肝炎是最常见的传染性疾病之一,在全世界范围内每年有一千五百万人死于肝炎。

  公元前2000年:首次记录肝炎的流行。这一疾病已被视为具有传染性,因为它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区,直到二战前它是如何传播的仍然是个谜。

  1947年:专门从事肝疾研究的英国医生F.O. Maccallam考虑是否在人的血液当中含有引起肝炎的病毒,通过对肝炎病人志愿者的研究,提出由血液传播引起的乙型肝炎。

  从血液样本中寻找突破—乙肝表面抗原的发现

  科学家们怀疑引起乙型肝炎的罪魁祸首可能是病毒,一个从事内科学和生物化学的专家Baruch Blumberg,提出疑问—为什么有些人易患某种疾病,为了研究具有遗传变异性的血液蛋白成分,开始从世界各地收集血液样本。

  同时,国家健康研究所血库的血液专家Harvey Alter试图找到一些病人在输血后会出现发热、寒战、皮疹的原因,他认为这些患者可能是在接受输血之后机体对异种蛋白(抗原)发生了免疫反应。

  1963年:Baruch Blumberg和Harvey Alter首次在澳大利亚土著人血液中发现的抗原性物质Aa(澳大利亚抗原)(后改称HBsAg,即乙型肝炎表面抗原)。

  惊奇的发现—乙肝病毒的检出

  在1966年,Baruch Blumberg等发现在一个12岁的唐氏综合症男孩的血液中检测出有Aa,而且他还有肝炎症状。这一巧合说明,Aa与肝炎有关。在检测肝炎患者和非肝炎患者的血清时发现,肝炎患者血清中Aa阳性率高于非肝炎患者。

  1967年:Baruch Blumberg, Kazuo Okochi, Alfred Prince, Alberto Vierrucci及他们的同事们报道了Aa参与乙型肝炎的形成,明确了这种抗原与乙型肝炎(简称乙肝)有关。

  1976年:Blumberg因他的澳大利亚抗原工作获得了1976年度诺贝尔生理学或医学奖。

  1970年:伦敦Middlesex医院的D.S Dane用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的乙肝病毒颗粒。电子显微镜下患者血中HBV的双层壳病毒颗粒。该病毒的最外层膜为乙肝病毒表面抗原(HbsAg),也是乙肝疫苗的基本成分(疾病控制的中心环节)。

  血液筛查—一项革命性的举动

  乙肝病毒表面抗原的发现震惊了临床医生。在60年代的美国,绝大多数血液来自于有偿献血者,而这些人要比普通人群更易患乙肝。一些研究表明,由于大的外科手术需要接受输血的患者当中,有一半出现肝炎。医学委员会认识到,如果能够采用适当的方法对已被HBsAg污染的血液进行筛查,就可大大减少输血后肝炎的发生。

  1972年:美国法律正式规定每一个献血者的血样必须经过HBsAg的筛查,所有血库对每一个血样进行检查,这样输血后乙肝的发生变得十分罕见了。此项举动为美国每年节省了5亿美元的医疗支出。

  对肝炎病毒的发现和研究,以及血液筛查,使科学家坚信病毒性肝炎将很快被人类所控制,它将永远不会象过去的几千年那样对人类造成威胁,从此,人类掀开了与乙肝病毒抗争的历史。

 

  Blumberg博士简介

  Baruch Blumberg 博士是美国费城福克斯•彻斯癌症中心的著名科学家,也是美国宾夕法尼亚大学的医学和人类学教授。

  Baruch Blumberg博士的研究涉及多个领域,包括临床学、流行病学、滤过性微生物学、遗传学和人类学。由于他发现了“传染性疾病的病源和传播机理” 并在全球首次发现乙肝病毒,Baruch Blumberg博士于1976年被授予诺贝尔医学奖。 Baruch Blumberg博士与Irving Millman博士一起,发明了乙肝疫苗和乙肝诊断检测方法,二人因此被载入1993年美国发明家名录。他曾在宾夕法尼亚大学教授医学和人类学的课程,并曾在印度、新加坡、新西兰等地区,以及肯塔基大学、印地安那大学、Otago大学、斯坦福大学等知名学府作为客座教授。

  三、全面认识乙肝病毒

  1、乙肝病毒的形态和结构

  乙肝病毒在电镜下有三种颗粒:①大球形颗粒或称Dane颗粒,直径42纳米;②小球形颗粒,直径22纳米;③管形颗粒,直径22纳米,长200~400纳米,断裂后可形成小球颗粒。完整的乙肝病毒颗粒(丹氏颗粒)是由双层外壳和一个核心组成的,核心直径为27纳米,内含DNA双链和DNA多聚酶。核心外面被覆核衣壳,厚约7纳米,最外面是由病毒蛋白组成的外壳。

  2、乙肝病毒繁殖特点

  肝炎病毒和细菌不一样,不能用分裂的方式进行繁殖。乙肝病毒进入感染的肝细胞后立即开始裂解,它先按照自己的遗传基因复制成许多病毒“零件”:在细胞核内复制病毒的含有DNA和多聚酶的核心。在胞浆内复制病毒的外壳,然后再将二者组装成新的病毒。在复制过程中,外壳的数总比核心为多,过剩的病毒外壳就释入血中,以小球形或管形颗粒的形式存在于血液循环中。此即在血清中查到的表面抗原。

  下一页,乙肝病毒为何对肝脏“情有独衷”。

  3、乙肝病毒只对肝脏“情有独衷”

  当乙肝病毒进入人体后,乙肝病毒只对肝脏“情有独衷”,医学上称为嗜肝脏病毒,病毒通过我们的循环系统迅速向肝脏聚集,进入肝细胞中进行大量复制。通常,在外来物质如病毒和细菌入侵时,机体的免疫系统立即会展开外来生物的正义之战,希望能够完全清除入侵者。在成人时期,这一机制非常健全,因此,即便是感染了乙肝病毒,大部分人都可以依靠免疫系统而清除病毒,从而获得痊愈。

  然而,在婴幼儿时期,这一过程就会碰到很大问题。由于新生儿宿主免疫尚未健全,易把乙肝病毒误认为自身的一部分,因而免疫系统不能识别并清除乙肝病毒,人体免疫和病毒处于相对平静状态,疾病没有发作,即处于医学上的“免疫耐受期”。随着宿主免疫系统的不断增强,机体免疫系统逐渐开始辨识乙肝病毒并对其进行清除,进入医学上的“免疫清除期”。这个时候病毒复制和宿主免疫之间的对抗不断进行。若宿主免疫不够强大无法完全控制病毒,病毒持续6个月仍未被清除者发展为慢性乙肝病毒感染患者。

  患者宿主免疫无法完全压制病毒复制,对病毒的清除过程如同陷入了一场拉锯战争,持续的拉锯过程导致肝细胞受损。因此,对于乙肝患者的治疗不仅仅要关注抑制病毒的复制,还需要调节宿主免疫,争取疾病的持续缓解。

  乙肝病毒具有嗜肝特性,以往只是从乙肝病毒能主要引起肝脏病变,可导致肝坏死来认识的。后来找到了病毒在肝细胞内复制繁殖的证据;近年更认识到乙肝病毒与肝细胞之间存在着互相对应的嵌镶位点,或称受体。这个位点在乙肝病毒的外壳,即表面抗原上,其物质基础是聚合人血清白蛋白受体,它是由病毒去氧核糖核酸结构中的前S2区编码的55氨基酸残基构成的。在人的肝细胞膜上则也存在着能与聚合人血清白蛋白结合的受体。

  专家们推测,当乙肝病毒进入感染者血中,首先形成乙肝病毒与聚合人血清白蛋白的复合物。当复合物中的聚合人血清白蛋白上找到肝细胞膜上的受体结合后,乙肝病毒就借助结合位点这座桥梁窜入肝细胞内。

  研究发现,聚合人血清白蛋白结合位点具有特异性。只有对乙肝病毒易感的人和黑猩猩的聚合人血清白蛋白可与乙肝表面抗原结合;一些非易感动物如猪、羊、马、猫、鼠等,虽然血中和肝上均有聚合人血清白蛋白成分,但都不能与乙肝表面抗原结合。

 

  另外还发现e抗原阳性患者的血清中,聚合人血清白蛋白受体的量特别多,而乙肝e抗体阳性患者血清中就缺乏聚合人血清白蛋白受体;聚合人血清白蛋白受体与乙肝病毒的感染性有关。测定血中聚合人血清白蛋白受体的数量目前已作为乙肝病毒在患者体内复制是否活跃的标志;测定慢性肝炎患者血中的聚合人血清白蛋白受体可判断慢肝是否活动,是否有急性发作的旁证。

  4、酶如何打开乙肝病毒DNA链?

  Sua Myong和同事用单分子光谱学方法观察了NS3沿乙肝病毒DNA双螺旋的“蠕动”。这个酶每步打开3个DNA碱基对(碱基对是DNA双股上对应的由氢键连接的核苷酸)。但是,在碱基对打开之前,还有隐藏的步骤。这个酶先是一、二大步,然后一个小步爬上碱基对,直到张力足够大从而导致解卷和3个碱基对看起来是同时的开链。

  5、地球上,对人类健康威胁最大的病毒是乙肝病毒

  地球上,对人类健康威胁最大的病毒是什么?你的脑中,或许马上会闪现出艾滋病毒、禽流感病毒、SARS病毒、脊髓灰质炎病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒等种种答案。但实际上,正确答案,却是乙肝病毒。

  根据世界卫生组织截止到2005年的统计数据,全球乙型肝炎病毒感染者总数超过20亿,其中3.5亿人会成为慢性乙肝患者。亚洲是乙肝病毒肆虐的重灾区,全球2/3以上的慢性乙肝患者生活在亚洲。而根据

  1992年全国乙肝血清流行病学调查的结果,中国的乙肝病毒携带者近1.3亿人,平均每10个人中有一个,感染率更高达57.6%。

  如果说这个有15年历史的调查结果已经不能反映目前的发病趋势,从中国疾病预防控制中心每月公布的传染病疫情报告中,或许能瞥见问题一斑:2007年8月1日到8月31日,全国(不含台、港、澳地区)乙肝发病人数12.4674万人,死亡80人,高居榜首。与此相对照,艾滋病,发病717例;禽流感,0例;SARS,0例;脊髓灰质炎,0例。

  乙肝病毒不像艾滋病毒那样,短短几年中就会致人死亡。但是,这个沉默杀手的伤害力一点都不比那些臭名昭著的病毒弱。迄今为止,全世界没有一种药物可以根治乙肝。慢性乙肝病毒感染是导致原发性肝癌——最难治疗的一种癌症,即使在美国,5年存活率仍不到10%——和肝硬化的最主要原因。没有适当的治疗或监控,1/4的慢性乙肝患者会因这两种疾病而死亡。

  6、乙肝病毒是最容易预防的病毒之一

  与人们通常所误解的不同,乙肝病毒的传播,主要通过母婴、血液和性交三种途径,有人将这三个英文单词的首字母连起来,形象称其为“BBS传播”(两个B分别代表Birth和Blood,S代表Sex)。控制好这三个环节上的交叉传染,就几乎扼住乙肝病毒的喉咙,而这场预防战争中最有力的武器,便是疫苗。

  1967年,萨尔·克鲁格曼(Saul Krugman)率领的研究小组历史性地发现乙肝病毒(Hepatitis B Virus)后不久,以乙肝病毒感染者血清制成的第一代乙肝疫苗就在实验室中诞生了。从1986年开始,更安全、有效的新一代商业乙肝疫苗出现,制药厂之间的互相竞争,使得疫苗的价格20年中迅速下降,从最开始时的150多美元一剂,降低到现在的几块钱人民币一人份。

  7、乙肝病毒本身不伤肝

  其实乙肝病毒本身并不伤肝,它对肝细胞损伤主要是由于机体清除病毒时,“误伤”肝细胞所致。

  乙肝病毒感染机体后,侵入到肝细胞内,致使肝细胞的某些结构发生变化。当人体的免疫系统开始努力清洗“入侵者”的时候,不可避免地会损伤到感染了病毒的肝细胞,肝脏就会发生炎症,这就是乙型肝炎。

  8、乙肝病毒传播途径

  乙肝病毒的主要传播途径是血液和体液,如输血、手术、注射、共用牙具、剃须刀等均有可能接触到污染病毒的血渍,因此目前的指南均建议对于高危人群应当接种乙肝疫苗以有效阻止乙肝病毒的侵袭。同时,由于国家对于献血者的筛查更加严格,通过输血及血制品引起的乙肝感染也已经很少了。

  在我国,乙肝传播的主要途径是母婴传播,也就是由带有乙肝病毒的母亲传播给自己的孩子,这一过程通常是由于分娩时接触了乙肝阳性母亲的血液和体液所致。新生儿由于免疫系统尚不成熟,在感染乙肝病毒后很难清除病毒,因而罹患慢性乙肝的几率极高,通常高达90%;而成年人在感染乙肝病毒后,由于机体免疫力较强,一般能够完全清除病毒,其转为慢性的可能性低于10%。

  乙肝与艾滋病传播途径相同

  “和乙肝病毒表面抗原携带者在同一食堂吃饭会被传染吗?”对于许多市民的这一疑问,万学信教授表示:乙肝病毒不同于甲肝、丙肝那样经饮食和生活接触就可传染,而是通过血液、母婴垂直(分娩和围产期)和性接触三种途径传播,可见其传播途径与艾滋病传播途径相同,正常同事关系接触理论上不会有传染机会。

  四、人体如何与乙肝病毒和诣相处?

  很多人直观地认为,体内的乙肝病毒越多,肝损害就越重,就像虫子吃白菜——样,虫子越多,被虫子吃掉的白菜就越多。但事实上,乙肝病毒对肝细胞的破坏,却并不存在这种数量关系。其主要原因就是乙肝病毒并不直接造成肝细胞的破坏,免疫系统对受感染肝细胞的攻击才是造成肝细胞损伤的主要原因。人体的免疫系统是一个统一的整体,对于外来的抗原十分敏感,少量的病毒抗原就足以调动起全身的免疫反应,所以病毒数量的增减与免疫反应的强弱关系并不大。其实免疫反应的强弱更多的是受自身的调节。例如人的T淋巴细胞中有一种亚型,称为T辅助细胞,可以增强免疫反应。还有一种亚型称为T抑制细胞,可以抑制免疫反应。辅助性T细胞和抑制性T细胞的比例就起着调节免疫反应强弱的作用。淋巴细胞还可以释放许多淋巴因子,也能够调节免疫反应。

  许多实验资料表明,血清中HBVDNA的数量(反映血清中的病毒颗粒数量)与反映肝损害严重程度的转氨酶 (ALT、AST)无平行关系,二者无统计学上的相关性。肝活检的组织学检查也表明,肝细胞的坏死程度,肝纤维化的程度与血清中HBVDNA定量水平也没有相关性。在临床上,我们也观察到很多患者体内携带有大量的乙肝病毒,HBVDNA强阳性,HBeAg阳性,HBsAg滴度也非常高,但肝功能却长期正常,肝组织学也没有明显纤维化的迹象。而很多肝硬化患者常常表现为HBeAg~阴性,HBVDNA阴性,病毒数量很少,但肝脏病变却已达晚期。这些不争的事实也说明了病毒数量的多少与肝损害的程度并无相关关系,并非病毒多了,肝损害就一定很严重。

  五、乙肝病毒DNA的检测

  慢性乙肝患者或病毒携带者每次到医院就诊时,医生可能会问一句“你测过HBVDNA吗?病毒载量是多少?”HBVDNA是什么物质呢?病毒载量又有什么意义?

  很多人都知道“乙肝两对半”检查,但对HBVDNA知之不多。简单地说,HBVDNA就是使乙肝病毒能复制出新的病毒的遗传物质,简称乙肝病毒基因。世界上任何生物都是依靠自身的DNA来复制自己的后代,以求制造出相似于自身的生物,因此它是不可或缺的因子。乙肝病毒也一样。

  医生在衡量乙肝患者的病情时,需要测血液中是否含有HBVDNA(定性,即阳性还是阴性),确定是否有感染性;而且还要测一下带有病毒的数量(病毒载量),就是判定感染性的高低,通常是以每毫升含有多少病毒的拷贝数(拷贝/毫升)标明患者血液中病毒载量。(病毒载量所表示的意义见上表)。

  六、乙肝病毒变异与耐药

  乙肝病毒复制率高,变异率高,每天可以产生1千亿~1万亿个,传染性比艾滋病病毒大100倍。减少病毒发生耐药变异,关键是快速降低乙肝病毒,同时还需要考虑病毒对药物耐药所需变异位点的数目。

  患者应特别重视初治,这可有效预防耐药的发生。因为慢性乙肝的治疗时机非常重要,初始治疗药物的选择最为关键,在初始治疗时就应选择既强效又低耐药性的抗病毒药物,来保证乙肝的治疗长期有效,能有效控制乙肝疾病的进展,避免不必要的治疗,同时做好用药监测。

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