乙肝

　　乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病发展中国家发病率高，据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿,我国约占9300万多数无症状，其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者3000万乙肝的特点为起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化本病主要通过血液母婴和性接触进行传播。乙肝疫苗的应用是预防和控制乙型肝炎的根本措施。

乙肝是由什么原因引起的？

　　乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒近年由于核酸分子杂交技术的进展在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据人HBV也可能在肝外细胞内复制有待深入研究HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒：①Dane颗粒(HBV颗粒)外壳蛋白为HBsAg核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)HBcAgHBeAg;②小球形颗粒;③管形颗粒后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外壳(HBsAg)不含核酸

　　HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成含3200个核苷酸由于其宿主范围较小体外细胞培养分离病毒尚未成功近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功对HBV复制过程有了进一步的了解HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成其负链有4个开放读码框架(Open Reading FrameORF)：①S基因区由S基因前S2(pre-S2)基因前S1(pre-S1)基因组成分别编码HBsAgpre-Spre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R);②C基因区由前C基因和C基因组成分别编码HBeAg及HBcAg;③P基因区编码HBV-DNAp并具有逆转录酶活性;④X基因区编码HBxAg并具有激活HBcAg基因的作用

　　HBV复制过程 HBV基因组虽为双链环形DNA但其复制过程有RNA逆转录病毒的特性需要逆转录酶活性产生RNA/DNA中间体再继续进行复制其过程为：①在由病毒和/或细胞来源的DNA-p作用下正链首先延伸形成共价闭合环状DNA(Covalently Closed Circular DNA)②以此为模板通过宿主肝细胞酶的作用转录成复制中间体③再以此为模板通过逆转录酶的作用形成第一代和第二代DNA此双链DNA部分环化即完成HBV-DNA的复制

　　HBV突变株研究 由于HBV复制方式有其特殊性即mRNA中间体进行逆转录过程中由于缺乏校对酶(Proofreading Engymes)易发生HBV-DNA序列内变异①S区基因突变导致HBsAg亚型改变及血清HBsAg阻性HBV-DNA阳性乙型肝炎使临床诊断困难一些人接种乙型疫苗后产生抗-HBs但仍可被HBV的S区基因突变株感染而逃避宿主的免疫反应②前C基因区突变与HBV感染后免疫及重型肝炎发病有关一般认为乙型肝炎患者HBeAg转阴抗-HBe转阳表示HBV复制活跃程度减弱临床症状好转然而一些患者当HBeAg转阴后仍有病毒复制及病情进行性发展其血清中除检出HBsAg和抗-HBe外还可检出HBV-DNA抗-HBcIgM肝内HBcAg阳性排除其他致肝损害的原因提示病情变化与HBV有关其特点为不易自然缓解常发展为肝硬化抗病毒治疗反应差经研究表明此类患者系感染了前C基因突变HBV突变株③P区基因突变可致HBV复制减弱或停止④X区基因突变可使HBxAg合成障碍

　　近年发现一些HBV感染者抗-HBc始终测不出;有些恢复期患者也测不出抗-HBs甚至有些患者HBV标志均阴性但能检出HBV-DNA在肝细胞内和肝细胞膜上存有HBcAg和HBsAg将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现曾有学者称之为HBV2近年研究表明这些患者的血清中HBV-DNA序列分析发现S区C区X区有多个点突变提示HBV2为HBV的突变株

　　HBV基因突变株产生的原因是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择可以发生于HBV自然感染HBV疫苗接种特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中或者开始初次HBV感染即为一种HBV突变株感染特异性诊断指标及其临床意义如下：

　　一.HBsAg及抗HBs

　　HBsAg 血清中HBsAg阳性是HBV感染的标志本身具有抗原性无传染性但由于HBsAg常与HBV同时存在故认为是传染性标志之一但须注意HBV-DNA可自X基因区终点起逆向与肝细胞发生整合整合后的S基因表达较强不断产生HBsAg整合的HBcAg基因组被抑制不表达HBsAgHBsAg在这种情况下即使HBV已从体内清除而HBsAg仍可持续阳性从理论上讲这种HBsAg阳性血液并无传染性急性HBV感染后血清中首先出现HBsAg整个急性期均可阳性至恢复期可滴度下降或转阴如HBsAg持续阳性半年以上称为慢性HBsAg携带者(无症状HBsAg携带者)可持续阳性达数年一般认为HBsAg滴度与病变程度不成比例肝功能正常HBsAg滴度高肝脏可重要病变若HBsAg阴性及DNAp阴性表示无重要传染性反之肝功能异常HBsAg滴度不高肝脏可有明显病变如有部分肝硬化肝癌患者呈HBsAg阴性或低滴度无症状HBsAg携带者或慢性活动性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度变化不能代表病情的轻重因式分解此不能将HBsAg滴度的变化作为判断病情轻重和药物治疗效的指标

　　用免疫电镜及免疫荧光法在肝细胞浆内证实有HBsAg,而血清中HBsAg阴性其机制尚无确切解释已知原因之一是现用的RIA检测法其测试灵敏度为10-5,尚不能测出最低感染量(10-7)因此有10%假阴性故对HBsAg的判断以阳性有诊断意义阴性不能排除HBV感染近年发现血清中HBV标志均阴性而在白细胞或肝细胞内检出HBV-DNA说明确定或除外HBV感染不能单凭HBsAg是否阳性应与其他标志结合判断

　　HBsAg有10个亚型各亚型间存在不完全的交叉免疫近年用亚型单克隆抗体研究表明d和yw和r决定簇可以同时存在于同一病毒抗原颗粒上形成adwraywradyw和adyr复合亚型其机制为①不同亚型病毒的双重感染;②单一亚型病毒感染后有的HBV-DNA发生点突变临床表现病情反复肝脏损害较重因而有的HBV感染者血清中同时HBsAg阳性抗-HBs阳性

　　抗-HBs 为感染HBV或接种乙肝疫苗后产生的一种保护性抗体抗-HBs在初次感染HBV后6～23周出现约20%在感染早期出现进入恢复期在HBsAg消失后数月至1年抗-HBs抗-HBs阳性表示已获得免疫定量检测抗-HBs的效价认为抗-HBs效价≥IUml表示有保护性

　　二.pre-S1pre-S2及pre-S

　　1.pre-S1pre-S2

　　二者均为HBV复制指标

　　2.抗-pre-S

　　若检测抗pre-S阳性表示HBV正在或已被清除

　　三.HBcAg及抗-HBC

　　HBcAg 为HBC复制指标外周血中无游离的HBcAg当Dcne颗粒经去垢剂处理后HBcAg可释放出来所以血清中一般测不出存在于受染的肝细胞核和肝匀浆中近年认为HBcAg在肝细胞中存在是引起免疫反应导致肝细胞坏死的重要靶抗原抗-HBc有免疫效应

　　抗-HBc 为HBV感染的标志抗-HBc IgM阳性是急性或近期HBV感染的指标提示有病毒复制其效价高代表急性期效价低代表为慢性HBV感染或无症状HBsAg携带者抗-HBc IgG阳性表示为既往感染HBV的指标

　　单项抗-HBc阳性见于下列情况：①HBV急性感染后的恢复早期(窗期)HBsAg消失抗-HBs尚未出现②获得免疫后-HBs消失或低于检出水平③HBsAg携带者HBsAg在检出水平以下④抗-HBc被动由母体通过胎盘转至婴儿

　　四.HBeAg 为HBV复制的重要指标存在于乙肝表面抗原阳性血液中遇到HBsAg阴性而HBeAg阳性时原因有：①检测HBsAg的方法不敏感;②血清中类风湿因子(RF)的干扰;③HBsAg与已抗-HBs形成免疫复合物测不出HBsAg;④在HBsAg消失或抗-HBs出现后血清中仍有Dane颗粒其外壳HBsAg被-HBs包裹测不出HBsAg;⑤试剂及操作等因素可致HBeAg假阳性

　　五.HBV-DNA及DNA-p

　　HBV-DNA阳性是表示HBV复制的最可靠指标近年用多聚酶链反应(PCR)这一体外DNA扩增技术使灵敏度提高100倍以上(10FGfg/ml)可测出极微量的病毒HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p在病毒复制过程中起逆转酶作用DNA-p活性是表示HBV复缺点活力的重要指标HBV-DNA及DNA-p检测有助于判断HBV感染者病毒复制程度及传染性大小较灵敏评价抗病毒药物的疗效

　　总之HBV标志出现的顺序为

　　HBsAgHBeAg抗-HBc-(抗-HBcIgM抗-HBcIgG)抗-HBc抗-HBs同时检测以上各项可说明HBV感染所处的阶段

　　乙型肝炎的发病机制很复杂研究资料不少但迄今尚未完全阐明目前认为其肝细胞损伤不是HBV在肝细胞内复制的结果而是由T细胞毒反应所介导人感染HBV后可引起细胞免疫和体液免疫应答并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱这些免疫反应对乙型肝炎的临床表现及转归有重要意义

　　一.急性肝炎

　　当免疫功能正常感染HBV后其细胞毒性T细胞(Tc细胞)攻击受染的肝细胞由破坏的肝细胞释放入血的HBV而被特异性抗体所结合且干扰素生成较多而致HBV被清除病情好转终归痊愈

　　二.慢性活动性肝炎

　　见于免疫功能有缺陷和免疫调节紊乱者感染HBV后由于Tc细胞功能不正常或特异抗体封闭部分肝细胞靶抗原而制约T细胞毒反应致部分肝细胞损害干扰素产生较少HBV持续复制特异抗体形成不足肝细胞反复被HBV侵入形成感染慢性化此外肝细胞膜特异脂蛋白(Lsp)因HBV感染而形成自身抗原刺激B细胞产生抗-Lsp(IgG型)在抑制性T细胞(Ts细胞)活性降低情况下自身免疫性ADCC效应致肝细胞进行性损害

　　三.慢性迁延性肝炎和无症状HBsAg携带者

　　当机体免疫功能低下时在感染HBV不能产生有效的免疫反应致肝细胞损害轻微或不出现肝细胞损害尤其无症状HBeAg携带者缺乏干扰素不能清除病毒以致长期携带HBV

　　四.重型肝炎

　　急性重型肝炎的发生由于机体免疫反应过强短期内T细胞毒反应迅速破坏大量感染HBV的肝细胞;或短期内形成大量抗原抗体复合物激活补体致局部发生超敏反应(Arthus反应)造成大块肝细胞坏死;肠源性内毒素的吸收可致Schwartzman反应使肝细胞发生缺血性坏死;加以α-肿瘤坏死因子(TNF-α)IL-1和白三烯等细胞因子由单核巨噬细胞释放促进肝细胞损伤亚急性重型肝炎发病机制与急性重型肝炎相似但进展较缓慢慢性重型肝炎的发病机制较复杂有待进一步研究

　　以肝脏病变最明显弥散于整个肝脏基本病变为肝细胞变性坏死炎性细胞侵润肝细胞再生纤维组织增生

　　一.急性肝炎

　　①肝细胞有弥漫性变性细胞肿胀成球形(气球样变)肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体;②肝细胞点状或灶状坏死;③肝细胞再生和汇管区轻度炎性细胞浸润

　　黄疸型与无黄疸型肝脏病变只是程度的不同前者可出现肝内淤胆现象

　　二.慢性肝炎

　　①慢性迁延性肝炎与急性肝炎相同程度较轻小叶界板完整②慢性活动性肝炎较急性肝炎重常有碎屑坏死界板被破坏或有桥样坏死严重者肝小叶被破坏肝细胞呈不规则结节状增生肝小叶及汇管区有胶原及纤维组织增生

　　三.重型肝炎

　　1.急性重型肝炎可分两型

　　(1)坏死型 以大块肝细胞坏死为特征肝脏缩小肝细胞溶解消失仅肝小叶周边残存少量肝细胞一般无肝细胞再生和纤维组织增生残存肝细胞及小胆管有胆汁淤积

　　(2)水肿型 突出病变为肝细胞广泛呈现显著的气球样变相互挤压形成“植物细胞”样尚有肝细胞灶状坏死

　　2.亚急性重型肝炎 可见新旧不等大小不同的亚大块大块肝坏死与肝细胞结节状增生并存汇管区结缔组织增生

　　3.慢性重型肝炎 在慢性活动性肝炎或肝炎后肝硬化基础上继发亚大块或大块肝坏死累及多个肝小叶有假小叶形成肝组织结构高度变形

乙肝有哪些表现及如何诊断？

　　根据临床特点参考流行病学资料排除其他相关疾病确定诊断依靠病原血清学检查对临床表现不典型者应进行肝穿刺病理检查

　　一.病原学诊断

　　因无症状HBsAg携带者较多这些人再感染甲丙丁戊型肝炎病毒或其他肝炎时由于HBsAg阳性易误诊为急性乙型肝炎所以确定诊断时应慎重

　　二.急性乙型肝炎的诊断依据

　　①HBsAg阳性；②HBeAg阳性；③抗-HBcIgM阳性高滴度（≥1：1000）；④HBV-DNA阳性

　　HBV感染的特点为临床表现多样化潜伏期较长（约45～160日平均60～90日）

　　1.急性乙型肝炎 起病较甲型肝炎缓慢

　　（1）黄疸型 临床可分为黄疸前期黄疸期与恢复期整个病程2～4个月多数在黄疸前期具有胃肠道症状如厌油食欲减退恶心呕吐腹胀乏力等部分患者有低热或伴血清病样症状如关节痛荨麻疹血管神经性水肿皮疹等较甲型肝炎常见其病程进展和转归与甲型肝炎相似但少数患者迁延不愈转为慢性肝炎

　　（2）无黄疸型 临床症状轻或无症状大多数在查体或检查其他病时发现有单项ALT升高易转为慢性

　　2.淤胆型

　　与甲型肝炎相同表现为较长期的肝内梗阻性黄疸而胃肠道症状较轻肝脏肿大肝内梗阻性黄疸的检查结果持续数月

　　3.慢性乙型肝炎 病程超过6个月

　　（1）慢性迁延性肝炎（慢迁肝）临床症状轻无黄疸或轻度黄疸肝脏轻度肿大脾脏一般触不到肝功能损害轻多项式表现为单项ALT波动麝浊及血浆蛋白无明显异常一般无肝外表现

　　（2）慢性活动性肝炎（慢活肝）临床症状较重持续或反复出现体征明显如肝病面容蜘蛛痣肝掌可有不同程度的黄疸肝脏肿大质地中等硬多数脾肿大肝功能损害显著ALT持续或反复升高麝浊明显异常血浆球蛋白升高A/G比例降低或倒置部分患者有肝外表现如关节炎肾炎干燥综合征及结节性动脉炎等自身抗体检测如抗核抗体抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体可阳性也可见到无黄疸者及非典型者虽然病史较短症状轻但具有慢性肝病体征及肝功能损害；或似慢性迁延性肝炎但经肝组织病理检查证实为慢性活动性肝炎

　　近年随着HBV-DNA前C基因突变的研究进展现有的学者主张按HBeAg及抗-HBe情况将慢性乙型肝炎分为两种：①HBeAg阳性慢性肝炎（典型慢性乙型肝炎）由HBV野型株感染所致其病程经过中有HBeAg阳性和抗-HBe阳性两个阶段符合既往的看法HBeAg阳性代表体内HBV复制活跃血清中HBV-DNA阳性肝功能损害且有肝组织的病理变化当HBeAg转阴抗-HBe转阳代表HBV复制减弱或停止血清中HBV-DNA转阴肝功能恢复正常肝组织病变改善②抗-HBe阳性慢性肝炎（非典型慢性乙型肝炎）认为由HBV前C基因突变株感染所致其血清中HBeAg阴性抗-HBe阳性体内HBV-DNA仍进行复制肝脏显示进展的严重病变易发展为重型肝炎肝硬化及肝细胞癌

　　4.重型乙型肝炎

　　（1）急性重型肝炎（暴发性肝炎）起病似急性黄疸型肝炎但有高度乏力显著消化道症状如严重食欲不振频繁恶心呕吐腹胀于发病后10日内出现肝性脑病多数于病后

　　3～5日首先出现兴奋欣快多语性格行为反常白天嗜睡夜间不眠日夜倒错视物不清步履不稳等定向力及计算力出现障碍进一步发展为兴奋狂躁尖声喊叫病情严重者可表现为脑水肿而致颅压增高症如血压增高球结膜水肿甚至两侧瞳孔不等大出现脑疝因此预防和积极治疗脑水肿防止脑疝对抢救患者有重要意义黄疸出现后迅速加深肝浊音区缩小及明显出血倾向一般无腹水或晚期出现常于3内死于脑疝出血等并发症

　　（2）亚急性重型肝炎 起病与一般急性黄疸型肝炎相同于发病后10日以后病情加重表现为高度乏力腹胀不思饮食黄疸逐日加深明显出血倾向为特点至后期出现肝肾综合征和肝性脑病病程为数周至数月本型易发展为坏死后性肝硬化也可有起病后以肝性脑病为首发症状只是病史超过期10日其他均似急性重型肝炎

　　（4）无症状HBsAg携带者 大多数无症状于体检时发现HBsAg阳性肝功能正常或部分有单项ALT升高体征较少

　　老年病毒性肝炎的临床特点为起病较缓慢自觉症状轻与病情严重程度不一致恢复慢易慢性化以重型肝炎及慢活肝发病率较高其中以亚急性及慢性重型肝炎较多见