病毒性肝炎（viral heptitis）是由多种肝炎病毒引起的常见传染病 具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛发病率较高等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退 恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状 病毒性肝炎分甲型、乙型、丙型丁型和戊型肝炎五种。以往所谓的非甲非乙型肝炎（NANBH）经血行感染者称输血后非甲非乙型肝炎（PT-NANBH），通过粪-口感染的称为肠道传播的非甲非乙型肝炎（ET-NANBH）近年来经分子生物学技术研究，证实上述非甲非乙型肝炎的病原引起病毒性肝炎者有二种类型，前者称丙型肝炎（hepatitis C；HC）后者称戊型肝炎（hepatitis E；HE）。急性肝炎病人大多在6个月内恢复，乙型丙型和丁型肝炎易变为慢性，少数可发展为肝硬化，极少数呈重症经过慢性乙型，丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。
病毒性肝炎是由什么原因引起的？
【病原学】
甲型肝炎病毒（HAV）是一种微小核糖核酸（RNA）病毒其形态为无囊膜的20面体呈立体对称的球形颗粒直径25～29nm内含单股正链RNA基因组沉降系数33～35S分子量2.25×106～2.8×106病毒基因组已被克隆和核酸序列分析仅有一个血清型和一个抗原体系统HAV在体外抵抗力较强能耐受50℃60分钟及pH3的酸性环境但在100℃5分钟氯1mg/L30分钟紫外线照射1小时甲醛1∶400037℃72小时均可灭活HAV在体外培养已获得成功可在原代狨猴肝细胞猴胚肾细胞人肝癌细胞人胚二培体或纤维细胞羊膜细胞等多种细胞中生长繁殖细胞培养的HAV一般无细胞致病作用但在人肝癌细胞中培养所得的HAV可能有致癌基因作用不能作为甲肝抗原疫苗的制备HAV经体外传代培养后其核苷酸序列可能有少量变异但各株间衣壳蛋白（VP）氨基酸的一致性仍达98%～100%
由于HAV只有单一的抗原特异性病毒交叉中和试验未发现HAV株间有差异故早期与甲肝病人接触者使用免疫球蛋白能预防HAV感染有其理论基础此外根据HAV仅有单一的中和位点则可采用中和位点相应的合成肽或重组DNA媒介体生产病毒抗原制备甲肝基因工程疫苗在某些国家已获得成功
乙型肝炎病毒（HBV）是一个42nm有外壳（HBsAg）和核心（HBcAg）组成的DNA病毒HBV的核心由DNADNA多聚酶HBcAg和HBeAg组成病毒颗粒的表面成分均以球状（直径约为22nm）和管状（直径约22nm长约230nm）形态存在是主要的外壳蛋白成分称之为乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）见图1乙型肝炎基因组外侧为负股含约3200个核苷酸该股上有4个开放编码区即外壳蛋白编码区核心蛋白编码区聚合酶编码区X蛋白编码区外壳蛋白编码区含Gene Spre-S1,pre-S2egne-S编码主要蛋白即HBsAgpre-S1召与pre-S2及Gene-S三者一起编码大蛋白（含表面抗原及前S1前S2蛋白）pre-S1单独则可编码前S1蛋白pre-S2单独可编码前S2蛋白并可与Gene-S一起编码中蛋白（含表面抗原及前S2蛋白）表面抗原中蛋白及大蛋白共同组成该病毒外壳血清前S1及前S2蛋白出现较早是传染性的标志核心蛋白编码区（含Gene Cpre-C）Gene C与pre C共同编码312个氨基酸的多肽P25后者在切去前C蛋白等后即形成e抗原（P15-18）若pre-C发生变异则不能编码P25血中e抗原转阴故e抗原阴转不一定表示复制中止Gene C 可编码一段未经处理的核心多肽然后装配成HBcAg颗粒HBV复制时HBcAg表达于肝细胞内血清中检测不到游离的HBcAg但其特异性抗体即抗HBc-IgM可阳性间接表示HBV复制
HBV复制时肝细胞和血清中可出现HBV-DNA（脱氧核糖核酸酶）血清中测出游离型HBV-DNA表明传染性强的标志慢性乙型肝炎患者在肝细胞内若在HBV-DNA整合是诱导肝细胞癌变的原因之一
HBV基因的P区即DNA多聚酶编码区该区全长2496bp编码含832个氨基酸的多肽此酶为HBV-DNA生物合成所必需HBV复制时DNA多聚酶在血清中活力升高表示有传染性但该酶特异性不强在其它DNA核酸类型的病毒复制时DNA多聚酶活力亦可升高
HBV的X基因全长462bp编码含154个氨基酸多肽称为乙型肝炎X抗原血清HBxAg阳性亦提示HBV复制和有传染性的标志它可激活肝细胞基因组内的原癌基因（oncogene）与原发性肝癌的发生有一定关系
HBV的复制与共价闭合环状DNA（CCC DNA）分子的形成HBV-DNA负股形成和正股合成均有密切关系（图1）在动物实验中证实克隆时CCC DNA在不含有其它病毒的情况下可合成前基因组RNA的复制周期如在鸭HBV感染时CCC DNA为先于病毒正链负链而首先出现的病毒DNA这些结果证实CCC DNA可作为模板合成前基因组的RNA和mRNA
受染肝细胞质内HBV复制成熟过程主要依靠成熟病毒颗的分泌和CCC DNA在受染肝细胞中的自我放大这样才能使受染肝细胞中HBV长期稳定的存在
丙型肝炎病毒（HCV）可通过血行传播1989年美国Choo等从感染的黑猩猩血液标本中在100万个克隆中仅找到了一个阳性克隆当时命名为丙型肝炎病毒HCV是一个有外壳大小为30～80nm的单股正链RNA病毒在肝细胞内能复制经1∶1000福尔马林37℃小时处理加热100℃分钟或60℃小时其传染性消失至今HCV基因结构已明确根据分离的大量HCV基因株确定其全部分子为9416碱基对核衣壳和包膜蛋白由基因组的5＇末端编码组成HCV的核心区较保守外壳编码区较易发生变异国外学者根据HCV基因株作了核苷酸的序列分析Weiner等从丙型肝炎病人中分出6株HCV的基因组其中至少有4个是世界上公认的主要的基因型Ⅰ型为美国欧洲的主要类型即HCJⅠ型Ⅱ型为HCJBKHcJ4是日本的主要类型Ⅲ型为HCJ6Ⅳ型为HCJ7我国大多丙型肝炎病人血清的HCV基因属Ⅱ型例如上海地区对33例慢性丙型肝炎血清HCV RNA基因分型其中Ⅱ型占22例（66.6%）对HCV基因序列分析为制备早期诊断HCV的试剂提供了理论根据在E1和E2/NS1区内有突变区这些区在病毒外膜蛋白上是重要的抗原位点该区域的变异性在诊断筛选免疫预防HCV的持续感染等方面有参考意义
HCV在体外培养已获得成功经正常黑猩猩接种HCV后15天在其血清中即能检出HCV-RNA持续阳性时间达3周左右在HCV接种后2天肝内亦可检测到HCV RNA抗HCV在接种后3～8个月呈阳性
丁型肝炎病毒（HDV）为一种缺陷性RNA病毒直径为35～37nm具有HBsAg的外壳分子量为68000HDV能导致病情加重和感染的慢性化并可能与原发性肝癌（HCC）的发生有关近期利用血清斑点杂交和原位杂交等技术除观察到HDV-RNA的消长和HDAg抗HD-IgM的消长规律一致并与肝细胞损害平行外还有一些新的发现如过去认为抗-HD产生后不再能检出HDAg表示病毒复制静止；合并HDV感染后将抑制嗜肝DNA病毒的复制与表达但可使乙型肝炎病情加重或导致暴发性肝炎慢性活动性肝炎及肝硬化等通过分子杂交观察表明在抗-HD-IgG产生后约有60%的患者血中仍有低水平的HDV RNA提示病毒仍在复制；但亦发现HDV感染的无症状携带者无明显肝组织的损害1989年罗世垣等报道在70例HBV复制标志阳性组中肝内HDAg均阴性而HBV复制标志阴性的37例肝内HDAg阳性者计2例（5.4%）与文献报道HDV感染对HBV复制与表达有抑制作用似相符
HDV的复制尚不明了有人推测HDV的复制可能与植物病理相似可以通过双旋转周期模式（rolling circle）复制其RNA
在HBV感染的黑猩猩动物实验中接种HDV后3周其肝内发现HDAg第4周后血清中出现HDAg第9周血清中抗HD呈阳性多次接种HDA可见发病潜伏期进行性缩短病情严重易形成慢性肝炎肝脏病变亦进行性发展感染HDV的黑猩猩可在数月至数年内死亡此外文献报道用免疫组化法在土拨鼠实验性感染HDV后肝细胞核及细胞质内可找到HDAg肝细胞亦出现典型的肝炎病变血清中HDAg在HDV接种后1～5周出现以上结果证明HDV的感染易发展为慢性肝炎与人体HBV慢性感染者合并HDV感染易变成慢性化的临床和肝脏病理经过是相符合
HDV感染在HBV携带人群中的传播可造成病情的进展加重及恶化等严重后果因此防治HDV的感染在肝炎防治中有其重要意义
戊型肝炎病毒（HEV）是肠道传播肝炎的新病原过去称为肠道传播的非甲非乙型肝炎病毒（ET-NAN-BV）在病人粪便中可发现病毒颗粒其直径29～38nm为圆形颗粒表面有圆形突起和缺口无外壳属单股正链的RNA病毒沉降系数为183S浮密度为1.29g/cm2其核酸靶序列对R Nase敏感而对D Nase稳定病毒抗体复合物在4℃很易变性对pH改变不敏感
HEV基因组的核苷酸链长度约为7500个碱基3＇末端具有Poly A结构含有150～200个腺苷；5＇末端含有27个碱基的非编码区其中含有开读框架（ORF）三个（即ORF1ORF2ORF3）开读框架的功能主要编码非结构蛋白中和RNA的负电荷及识别HEV感染人及动物时的多肽免疫反应但目前对HEV的免疫学反应知之甚少有待进一步深入研究
以上阐述五种（甲乙丙丁戊型肝炎病毒）病毒性肝炎的病原学特性但引起本病的其它型别的病原如近期美国报道的GB型病毒性肝炎日本的X型病毒性肝炎均属第7种新发现或尚待公认的新型毒株我国北京最近发现第7种病毒性肝炎即庚型病毒性肝炎其病原学特性与临床特征等均有待广大医学科研工作者进一步深入研究
【发病机理】
病毒性肝炎的发病机理颇为复杂过去认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用很少通过免疫机理引起肝细胞病变；但近期文献报道HAV侵入人体后感染初期为原发的非细胞病变阶段此时HAV在肝细胞内大量复制和释放；至疾病恢复期病毒产生减少肝细胞内可见汇管区有大量单核细胞浸润并伴肝细胞轻度坏死和小叶中淤胆在肝外组织如腹腔内淋巴结脾脏和肾脏中可检出HAV在肾小球血管基底膜上有免疫复合物沉积以上现象提示甲型肝炎的发病可能有免疫病理参与HBV感染人体后其所引起的肝脏和其他脏器病变以及疾病的发生发展并非病毒本身所致而是与人体的免疫状态有一定的关系HBV进入人体后侵袭肝细胞在其中复制繁殖然后从肝细胞中逸出并不引起肝细胞的损害但在肝细胞膜表面上形成特异性的病毒抗原从肝细胞逸出的病毒进入血循环后可刺激免疫系统（T淋巴细胞和B淋巴细胞）产生致敏淋巴细胞（细胞免疫）和特异性抗体（体液免疫）进入血液循环的病毒被具有免疫活性的T淋巴细胞识别后者致敏增生此种致敏淋巴细胞与肝细胞膜表面上的病毒抗原相结合使致敏淋巴细胞释放出各种体液因子如淋巴毒素细胞毒因子趋化因子移动抑制因子转移因子等结果将病毒杀灭肝细胞亦遭受损害引起坏死和炎症反应免疫反应强烈的患者可能发生急性重症肝炎（暴发性肝炎）细胞免疫功能低下者感染HBV后易演变为慢性肝炎或携带者；免疫功能正常且侵及肝细胞的病毒量较多时临床表现多为一般的急性黄疸型肝炎导致慢性持续HBV感染的机制可能包括病毒和宿主两方面的因素近期资料表明慢性HBV感染者的肝细胞基因组有HBV-DNA整合病程越长整合的机会越多肝细胞内HBV-DNA的整合与原发性肝细胞癌的发生有密切关系HBV致病过程必须有宿主免疫细胞或抗体参与特异性细胞免疫反应是引起乙型肝炎慢性化的重要原因之一其中细胞毒性T细胞（Tc）在清除肝细胞内HBV中起着主要作用Tc能识别表面附有病毒抗原的肝细胞在巨噬细胞协同下攻击肝细胞使其破坏同时杀灭肝细胞破坏时释放的HBV宿主细胞免疫功能低下或缺陷时Tc功能亦低下致使不能消灭和清除肝细胞内的HBVTc清除细胞内HBV的效率不仅取决于肝细胞表面病毒抗原的表达同时也有赖于HLA（组织相容抗原）的密度肝细胞表面HLA表达的减少可能是Tc不能有效地清除细胞内肝炎病毒抗原机制之一自然杀伤细胞（NK）和干扰素在抗病毒机制中具有相当重要作用慢性乙型肝炎患者的NK活力每低于正常其干扰素产量亦低下干扰素活力低下可能与HBV感染慢性化有关
抗病毒抗体对终止HBV感染具有十分重要的作用在慢性HBV感染时体内抗-HBs产生减少因此不能中和循环内的HBV亦不能阻止HBV感染健康肝细胞抗-Dane颗粒（完整HBV）的抗体对于清除HBV似更为重要在慢性HBV感染时血清中抗-Dane颗粒抗体亦减少
慢性乙型肝炎的肝细胞损害和炎症反应是由于免疫细胞作用于肝细胞的结果以Tc破坏受染肝细胞的作用最为重要肝组织内的淋巴细胞直接攻击肝细胞等亦引起炎性病变Don等的体外实验发现；淋巴细胞特别是T淋巴细胞和K细胞（杀伤细胞）侵入肝细胞前者可释放淋巴毒后者起杀伤作用使肝细胞发生碎屑状坏死等本院曾对52例慢性活动性肝炎患者作肝穿刺病理检查结果有2例在电镜下见到淋巴细胞侵入肝细胞内的现象该2例的肝细胞病理检查可见较明显的碎屑状坏死临床病情活动ALT持续和反复升高达数月经3年随访该2例均发展为肝炎后肝硬化
慢性活动性肝炎（慢活肝）的发病亦与细胞膜成分的自身免疫反应有关主要表现为抗肝细胞膜成分抗体的出现这些抗体可能对肝细胞有直接损伤作用亦可介导抗体依赖性淋巴细胞毒（ADCC）导致肝细胞损伤慢活肝患者的肝细胞膜表面存在两种特异性抗原即LSP（肝细胞膜特异性脂蛋白）和LMA（肝细胞膜抗原）在患者血清中存在相应的抗-LSP和抗-LMA由于抗-LSP经循环进入肝小叶时首先集中在小叶周围区通过ADCC的作用造成肝小叶周围区碎屑状坏死
慢活肝患者血清免疫球蛋白可明显增高Prys等通过对比观察发现本病患者血清IgG升高者常提示肝内病变活动并有较显著的肝细胞坏死IgA升高者肝内纤维化程度显著；而IgGIgA和IgM同时升高常提示肝小叶结构破坏及纤维化程度严重我院对慢性肝炎患者作血清IgE测定发现慢活肝患者血清IgE可明显增高血清IgE活力高低与ALT活力变化大多呈平行关系；与肝脏病变轻重亦有一定关系71例血清IgE活力升高者68例同时伴ALT活力上升占95.3%而血清IgE活力正常的24例中ALT活力正常者计21例占87.5%血清IgE活力升高者其肝细胞点状坏死和碎屑状坏死的病变较多且较严重一般认为免疫球蛋白升高是由于枯否细胞吞噬抗原的功能降低使抗原溢出到抗体生成部位（如脾脏等）以致形成大量的自身抗体Thorn等报道特异性抗原与固定于组织的IgE相互作用通过一系列化学介质（如组胺前列腺素等）的作用可使细胞内CAMP水平下降造成细胞病变此时肥大细胞被激活可使组织内IgE释放从而使血清中IgE活力升高认为在慢活肝患者中由于Ts细胞功能低下因而IgE合成亢进后者导致肝内肥大细胞释放组胺等生物活性物质可能参与慢活肝病变的形成
近期应用T细胞亚群单克隆抗体 （CD系列McAb技术）对慢性肝炎肝组织炎症反应中T细胞亚群组分的研究表明CD4的辅助性T细胞百分率低下CD8的抑制性/细胞毒性T细胞（Ts/Tc）百分率增高因而CD4/CD8比率显著下降还证实患者抑制性T细胞在功能和表型上不一致即抑制性T细胞功能低下而CD8的抑制性T细胞百分率增高其免疫调节功能紊乱至少包括两类抑制细胞功能低下并和病情有关本校病理教研室以McAbABC法对79例各类肝病组织内浸润的单核细胞作原位分型发现慢性活动性肝炎单核细胞多其中大多为T细胞而CD8与肝细胞坏死关系密切提示慢性肝炎实质损害与CD8细胞直接有关
乙型肝炎的肝外表现与其相应循环免疫复合物（CIC）的关系已得到公认但免疫复合物在肝损害中的作用至今尚有争论文献报道各种肝炎和肝硬化尸检病例108例发现58.1%病例在肝和肝外组织内有HBV抗原（HBVAg）和/或HBsAg免疫复合物存在病理检查结果提示肝脏损害程度与肝内HBsAg免疫复合物的含量成正比Ray等证实病毒性肝炎患者的肝细胞内除HBsAg及其抗体的免疫复合物外还存在HBcAg及其抗体的免疫复合物但认为后者不一定引起肝损伤
最近文献报道在肝炎病人血清和肝组织内检出多种具有调节免疫作用的物质包括花环形成抑制因子（RIF）极低密度脂蛋白（VLDL）肝性免疫调节蛋白（LIP）血清抑制因子（SIF）及白细胞介素-Ⅱ(IL-Ⅱ）等上述免疫调节物质的功能失调可导致肝细胞破坏反之则能减轻肝细胞的损害总之乙型肝炎的发病机理和免疫反应相互交织错综复杂目前绝大多数学者认为HBV本身不能单独引起病理变化其致病过程必须有宿主免疫反应参与
病毒性肝炎有哪些表现及如何诊断？
临床表现：
病毒性肝炎是由肝炎病引起的传染病主要症状为乏力食欲不振肝功能异常部分病人可有发热及黄疽等有的病程迁延或反复发作成为慢性;少数人发展成为重症肝炎重症肝炎病情凶险死亡率高死亡原因主要为肝昏迷肝功能衰竭电解质紊乱及继发性感染病毒性肝炎可分为甲乙丙丁戊五种类型各型之间无交叉免疫可同时或先后感染混合感染或重叠感染使症状加重甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎以粪一口传播为主常见发热黄疽呈急性经过罕见迁延成慢性;乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎多经输血或血制品以及密切接触传播易迁延发展成慢性甚至肝硬化已证实乙型肝炎病毒感染与肝癌有一定关系丁型病毒性肝炎需依赖于乙型肝炎病毒而存在并复制常与乙型肝炎病毒呈混合感染或在乙型肝炎病毒阳性的慢性乙肝病程中重叠感染
病毒性肝炎按病程和病情演变情况可分为：
(1)急性肝炎：
①急性黄疽性肝炎：起病较急有畏寒发热乏力厌食厌油恶心呕吐等症状约1周后尿色深黄继而巩膜及皮肤出现黄疽肝脾均可肿大肝区触叩痈明显约经2—3周后黄疽逐渐消退精神食欲好转肝肿大逐渐消退病程约1—2个月
②急性无黄疽性肝炎：起病销缓一般症状较轻大多不发热整个病程中始终无黄疽出现其他症状和体征与急性黄疽性肝炎相似但发病率高约占急性肝炎总人数的70%——90%
(2)慢性肝炎：
①慢性迁延性肝炎：由急性肝炎迁延而至病程达半年以上而病情未明显好转仍有食欲减退胁痛乏力肝肿大肝区痛等
②慢性活动性肝炎：病程超过1年症状和体征及肝功能检查均有明显异常主要症状为乏力纳差腹胀肝区痛等且有肝病面容肝掌蜘蛛痣黄疽肝质较硬脾肿大等体征治疗后有的病人可恢复或稳定有的则不断恶化发展为坏死性肝硬化
(3)重症肝炎：
①急性重症：骤起高热来势凶险黄疽出现后迅速加深肝脏缩小伴有明显肝臭肝功能显著减退常有出血或出血倾向腹水下肢浮肿蛋白尿管型尿等并可出现烦躁不安谵妄狂躁等精神症状随后进入肝昏迷状态抢救不及时可导致死亡
②亚急性重症：发病初期类似肝炎经2—3周后病情不见减轻反而逐渐加重常有乏力厌食严重的腹胀尿少重度黄疽明显的出血倾向和腹水晚期可出现中枢神经系统症状亦可发生昏迷多于发病后2—12周死亡一部分患者可发展为坏死后肝硬化
本病相当于中医学“黄疸”“胁痛”“郁证”“积骤”等范畴湿热邪毒熏蒸肝胆肝失疏泄是其主要病机急性重症表现为热毒炽盛慢性迁延者常兼夹气滞血瘀肝阴亏损及脾虚湿困临床常见的证型有：
(1)湿热困脾型：证见肮闷腹胀食少纳呆恶心呕吐目赤或黄头重身困大便溏小便清舌质淡苔白腻脉缓
(2)肝气郁结型：证见胸胁胀痛胸闷暖气脘腹胀满干呕少食舌质淡红苔薄脉弦
(3)肝阴不足型：证见胁肋隐痛疲乏无力腹胀食少大便偏干头晕心悸烦躁易怒失眠多梦手足心热舌质红少苔脉弦细数
(4)气血双虚型：证见面色少华腹胀纳呆倦怠乏力胁下坠胀大便溏薄午后多发生重度或轻度水肿嗜睡难眠舌质淡有齿痕苔白脉沉细
(5)瘀血阻滞型：证见肝肿大质偏硬胁下隐痛或如针刺人夜为甚面色晦暗鱼际发红皮肤有蜘蛛病舌质红或有紫暗有瘀斑脉弦细涩
诊断：
各型病毒性肝炎的确诊主要藉抗原抗体测定肝炎的诊断还必须依据流行病学资料症状体征和实验室检查等加以综合分析而确定必要时可作肝穿刺病理检查 |
